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罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、气道炎症及免疫功能的影响
目的 研究罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能、气道炎症及免疫功能的影响.方法 将医院收治的90例COPD患者按随机数字表法分为观察组与对照组,每组45例.两组均给予常规治疗,观察组在此基础上采取罗氟司特治疗.比较两组患者的疗效、肺功能、气道炎症指标及免疫功能指标水平.结果 观察组愈显率显著高于对照组(P<0.05).治疗后,观察组患者的FEV1/FVC、MVV及6MWD显著高于对照组(P<0.05).治疗后,两组患者的IL-8、IL-6及CRP水平均降低,且观察组显著低于对照组(P<0.05).治疗后,观察组CD4+显著高于对照组,CD8+显著低于对照组(P<0.05);两组患者CD3+及CD4+/CD8+水平比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 罗氟司特治疗COPD能显著改善肺功能和气道炎症,且有助于保护机体免疫功能.
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罗氟司特治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效及其安全性的Meta分析
目的研究罗氟司特对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的疗效及安全性。方法检索Pubmed、EMBASE、CINAHL、Cochrane clinical trials database、ScienceDirect.gov、中国生物医学文献数据库、万方数据数字化期刊全文数据库、维普数据数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库等数据库1995年1月至2014年7月的论文，将罗氟司特治疗COPD慢性阻塞性肺疾病Ⅱ/Ⅲ期临床实验的相关文章纳入本研究。观察支气管肺功能、加重风险、健康相关生活质量、不良反应等。用修改后的Jadad量表和Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究质量进行评估。计量资料计算加权均数差（WMD）和95%可信区间（95%CI），计数资料计算比值比（OR）。用I2进行异质性检验。结果共纳入7篇文献，包含9项随机对照研究。罗氟司特可分别提高支气管舒张前后的一秒用力呼气容积（WMD =57.56，95%CI：48.03~67.10，Z =11.83；WMD =63.97，95%CI：54.01~73.92，Z=12.60，P均<0.05）、用力肺活量（WMD=86.8，95%CI：66.00~107.60，Z=8.18；WMD=89.63 ml，95%CI：70.50~108.77，Z=9.18，P均<0.05）、大呼气流速（FEF）25%~75%（WMD =21.26，95%CI：11.50~31.03，Z =4.27；WMD =23.04，95%CI：14.17~31.91，Z=5.09，P均<0.05），降低COPD的总体加重率（OR=-0.16，95%CI：-0.24~-0.08，Z=3.74，P <0.05）、中度加重率（OR=-0.08，95%CI：-0.15~-0.02，Z=2.43，P=0.02），延长第一次中重度加重时间（WMD=9.65 min，95%CI：5.31~13.98，Z=4.30，P<0.05），并可提高过渡期呼吸困难指数评分（WMD=0.3，95%CI：0.16~0.44，Z=4.24，P<0.05）。而对重度加重率（OR=0.00，95%CI：-0.02~0.02，Z=0.40，P=0.69），第二次中重度加重时间（WMD=28.24，95%CI：-2.13~58.62， Z=1.82，P=0.07）的影响无统计学意义。罗氟司特治疗相关不良反应主要涉及消化系统、神经系统症状，主要出现在治疗的前4周，有自限趋势。结论罗氟司特有望成为COPD稳定期的新型抗炎治疗药物。
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选择性磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特在慢性阻塞性肺疾病抗炎作用的研究进展
磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)、特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),广泛存在于多种炎症细胞及结构细胞中.选择性抑制PDE4使细胞内cAMP浓度增加,呈现抗炎作用.第二代PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast)具有抑制中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞及TNF-α、LTB4、活性氧、IFN-γ等多种炎症介质的抗炎作用,成为第一个应用于慢性阻塞性肺疾病临床治疗的PDE4抑制剂.罗氟司特的抗炎效果可能与炎症类型、药物剂量、免疫形式等影响因素有关.
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灯盏花素联合罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病的临床疗效及对患者免疫功能的影响
目的：探讨灯盏花素联合罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）的临床疗效及对患者免疫功能的影响。方法116例COPD患者随机分为对照组58例和试验组58例。对照组给予抗感染、吸氧及止咳化痰平喘等常规治疗。试验组在对照组的基础上静脉滴注灯盏花素40 mg，每天1次；口服罗氟司特500μg· d－1。2组疗程均为2周。观察比较2组临床疗效、肺功能、细胞免疫功能及不良反应发生情况。结果试验组的治疗总有效率为94.8％，显著高于对照组的81.0％（ P＜0.05）。治疗后，2组患者第1秒用力呼气容积（ FEV1）和第1秒用力呼气容积／用力肺活量（ FEV1／FVC ）均显著升高。试验组的 FEV1为（2.66±0.40）L，FEV1／FVC 为（72.03±8.18）％，均显著高于对照组 FEV1（1.92±0.37）L，FEV1／FVC（59.41±7.09）％（均P＜0.05）。治疗后，对照组T淋巴细胞亚群CD4＋、CD4＋／CD8＋均显著高于对照组， CD8＋显著低于对照组（均P＜0.05）。治疗过程中，2组均未出现严重不良反应。结论灯盏花素联合罗氟司特是COPD的有效治疗方案，可以显著提高临床疗效，改善肺功能，并增强患者的细胞免疫功能，且不良反应轻微。
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罗氟司特片剂的制备及研究
目的:研制与原研制剂具有相似体外溶出行为及肠吸收无显著差异的罗氟司特片.方法:采用湿法制粒压片工艺制备自制片,单因素试验筛选处方.通过比较4种溶出介质(pH 1.2盐酸缓冲液,pH4.5醋酸缓冲液,0.1％ SDS-pH6.8磷酸缓冲液和水)中自制片与原研制剂的溶出行为,评价两者体外溶出行为的相似性.通过大鼠在体肠吸收实验考察黏合剂对于药物吸收的影响.结果:自制片与原研制剂在4种溶出介质中的溶出相似因子f2均大于50.在体肠吸收实验显示2种黏合剂溶液中药物的有效渗透系数无显著性差异(P＞0.01).结论:自制片与原研制剂体外溶出行为相似,黏合剂对药物的大鼠在体肠吸收无显著影响.
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顶空气相色谱法测定罗氟司特中5种残留溶剂
目的:建立罗氟司特原料药中四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、甲苯和N,N二甲基甲酰胺残留溶剂的顶空气相色谱测定方法.方法:以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂,DB-WAX123-7032石英毛细管柱为色谱分离柱,FID检测器,程序升温,氮气为载气.结果:四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、甲苯和N,N二甲基甲酰胺(DMF)均能得到良好分离.5种残留溶剂均有良好的线性关系,线性系数均>0.999;平均回收率分别为98.79%,100.99%,106.04%,100.85%,105.39%;检出限分别为0.0110,0.0069,0.0067,0.0016,0.0760μg/mL.结论:该方法的检测灵敏度高,线性关系良好,可用于罗氟司特原料药残留有机溶剂的检测.
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顶空进样法测定罗氟司特中的残留溶剂
目的 建立罗氟司特原料中残留溶剂的测定方法.方法 罗氟司特中异丙醇、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量采用顶空进样气相色谱法,使用DB-624毛细管柱,FID检测器.采用程序升温法测定,氮气为载气,流速为2.5 ml/min,以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂.结果 被测溶剂均能得到良好的分离,异丙醇的浓度在199.4～598.1 μg/rnl范围内线性关系良好,r=0.9998,平均回收率为96.3％,RSD为2.13％;乙酸乙酯的浓度在200.1～600.2 μg/ml范围内线性关系良好,r=0.9996,平均回收率为98.8％,RSD为1.79％;DMF的浓度在35.2～105.5 μg,/ml范围内线性关系良好,r=0.9997,平均回收率为98.8％,RSD为2.42％.结论 该方法能够准确测定罗氟司特中的残留溶剂,可用于罗氟司特原料药有机溶剂的检测.
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罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入两个杂质的合成研究
目的设计并合成罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入的两个杂质3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-5-溴-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和 3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺.方法 以 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料经过亲核取代、氧化、酰氯化和酰胺化合成了目标化合物.结果 合成了目标化合物,并利用 1H-NMR、13C-NMR和MS确证了结构;HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.8%、99.8%.并证明这两个杂质存在于罗氟司特中.结论 这两种杂质的合成为罗氟司特中杂质的研究提供了依据.
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罗氟司特类似物的合成及抑酶活性
目的:为了寻找活性更好的磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)抑制剂,对罗氟司特进行结构改造.方法:保留环丙基甲氧基和二氟甲氧基的结构,以2-氨基-5-硝基苯酚(1)为起始原料,制备关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯胺(4),设计合成一系列新型罗氟司特类似物.通过1H NMR、MS对化合物进行表征,并对合成的目标化合物进行了初步的抑酶活性测试.结果:9种目标化和物质谱均发现分子离子峰,目标化合物7i和7e的IC50小于1.5,显示出了一定的抑酶活性.结论:为进一步为探索新型PDEⅣ抑制剂提供了一定的理论依据.
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罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究现况
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种重要的致残、致死性疾病,已造成严重的社会经济负担.据世界卫生组织(WHO)统计,全球约2亿人罹患中度至重度COPD,2005年约300万人因COPD死亡,占全球各种死亡原因的5％.至2030年COPD可能成为全球第三大致死性疾病[1].
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选择性磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特在慢性阻塞性肺疾病抗炎作用的研究进展
磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)、特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),广泛存在于多种炎症细胞及结构细胞中.选择性抑制PDE4使细胞内cAMP浓度增加,呈现抗炎作用.第二代PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast)具有抑制中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞及TNF-α、LTB4、活性氧、IFN-γ等多种炎症介质的抗炎作用,成为第一个应用于慢性阻塞性肺疾病临床治疗的PDE4抑制剂.罗氟司特的抗炎效果可能与炎症类型、药物剂量、免疫形式等影响因素有关.
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罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病的临床疗效和安全性分析
目的 分析罗氟司特对COPD的临床疗效和安全性.方法 选取2011年5月-2013年5月间的COPD患者76例,按照患者接受治疗的意愿随机分为对照组和实验组2组.给予对照组患者常规临床治疗,而实验组患者于常规治疗基础上采取罗氟司特药物治疗,对2种治疗方式的临床疗效情况和安全性进行比较分析.结果 实验组中COPD患者的临床疾病治疗总有效率97.37％明显高于对照组84.21％,P＜0.05.实验组各肺功能和血气指标明显优于治疗前(P＜0.05),而对照组则无明显改善.实验组在治疗后SGRQ评分呼吸症状、活动受限、疾病影响各部分积分和总积分均出现明显下降(P ＜0.05),但对照组变化不明显.从安全性来看,两组均无严重不良反应出现,实验组有1例出现腹泻,1例出现失眠;对照组有1例出现恶心,1例出现腹泻,2组对比差异无统计学意义(P＞0.05).结论 于常规临床治疗基础上给予COPD患者罗氟司特药物治疗能有效改善患者临床疗效,安全性高,值得临床积极推广使用.
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罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病患者的安全性和耐受性Meta分析
目的 初步系统评价罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的安全性和耐受性.方法 计算机检索PubMed、ISI、ScineceDirect、OVID、http://clinicaltrials.gov、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库(CJFD).纳入罗氟司特治疗COPD的临床随机对照试验(RCT),收集罗氟司特治疗COPD患者的安全性和耐受性的临床资料.应用RevMan 5.0.18软件进行Meta分析.结果 共纳入6个RCT,研究地点均在国外,研究质量均较高,各试验间具有基线可比性.Meta分析结果显示:与安慰剂组对比,罗氟司特治疗COPD患者时主要不良反应为:腹泻、恶心、头痛和体质量下降,具有统计学意义(P＜0.01).结论 罗氟司特的不良反应轻微,持续时间短,多不需停、减药.需进一步研究使选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂在保留或提高疗效的基础上减少药物不良反应.
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罗氟司特对脓毒血症小鼠的作用及其机制研究
目的:考察罗氟司特对脓毒血症小鼠的保护作用以及相关的分子作用机制.方法:采用盲肠结扎穿刺的方法建立脓毒血症小鼠模型.造模前7 d开始对小鼠灌胃给予罗氟司特(0.3、1.0、3.0 mg·kg-1),每天1次.①造模后连续7 d,记录小鼠死亡时间,观察存活率变化;②造模后24 h,收集血液和肝组织,检测血浆和肝匀浆中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)含量;③检测血浆中的乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)含量;④对肝组织切片进行HE染色,在光学显微镜下观察其形态学变化;⑤采用Western blot方法检测肝脏中NF-κB通路相关蛋白(IκB-α、全蛋白NF-κB p65、胞浆蛋白NF-κB p65、胞核蛋白NF-κB p65)、STAT3通路相关蛋白(p-JAK1、JAK1、p-JAK2、JAK2、p-STAT3、全蛋白STAT3、胞浆蛋白STAT3、胞核蛋白STAT3)的表达情况.结果:①假手术小鼠没有出现死亡,模型组小鼠存活率显著下降,罗氟司特给药处理能够有效提高小鼠存活率;②与假手术组相比,模型组小鼠血浆和肝匀浆中的TNF-a和IL-6含量均显著升高,罗氟司特给药处理能够有效降低其水平;③与假手术组相比,模型组小鼠血浆中的AST、ALT和LDH含量均显著升高,罗氟司特给药处理能够有效降低其水平;④模型组小鼠肝脏HE切片出现明显的肝细胞变性、中性粒细胞浸润、中央静脉和肝血窦充血,罗氟司特给药处理能够有效减少这些形态学变化的发生;⑤与假手术组相比,模型组小鼠IκB-α降解、NF-κB p65核位移、JAK1、JAK2、STAT3磷酸化、STAT3核位移均显著增强,罗氟司特给药处理能够有效抑制这些蛋白的变化.结论:罗氟司特能够提高脓毒血症小鼠存活率,改善肝损伤,其机制可能与抑制NF-κB和STAT3通路活化有关.
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新药罗氟司特结构确证的谱学研究
目的 确定新药罗氟司特的结构.方法 采用UV、IR、MS、1H-NMR和13 C-NMR谱学数据对新药罗氟司特结构进行确证.结果 首次利用二维核磁共振技术对新药罗氟司特的碳氢信号进行全归属.结论 经谱学研究确证了新药罗氟司特的结构.
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关于罗氟司特质量标准的研究
目的：建立罗氟司特（Roflumilast，C17H14Cl2F2N2O3）有关物质和溶剂残留的测定方法。方法：采用高效液相法，以磷酸盐缓冲液（称取磷酸二氢钾0．65 g，加水900 ml，加40％四丁基氢氧化铵水溶液0．5 ml，用磷酸调 pH 为3．2）－甲醇（90：10）为流动相，对本品进行有关物质测定；采用气相色谱法，DB －624毛细管色谱柱（30 m ×0．32 mm ×1．80 m），以高纯氮气为载气，检测器为氢火焰离子化检测器（FID），进样口温度为220℃，检测器温度为250℃，以程序升温方式使乙醇达到完全分离。结果：罗氟司特有关物质测定的色谱峰纯度，理论板数，与相邻杂质峰的分离度均达到要求；系统适用性试验、重复性，中间精密度、耐用性均良好；气相测定溶剂残留中，乙醇在该条件下系统适用性，浓度与峰面积线性关系，重复性，回收率，耐用性等良好。结论：采用高效液相法、气相法进行测定，该法操作简便，准确可靠，适用于罗氟司特的质量标准研究。
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罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展
治疗慢性阻塞性肺疾病（ COPD）主要以糖皮质激素及支气管舒张剂（如β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类）为主，但仍有频发加重，因此要探求新的治疗方法。磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂可通过抑制细胞内环磷酸腺苷降解来减轻炎症，2010年4月欧洲人用药品委员会推荐批准罗氟司特（一种选择性PDE4抑制剂），可用于伴慢性支气管炎且有频繁加重史的重度 COPD 患者附加于支气管舒张剂治疗上的维持治疗〔1〕。2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（ GOLD） COPD指南中推荐罗氟司特可用于治疗经长效支气管舒张剂治疗后，病情仍未得到有效控制，伴有慢性支气管炎、重度或极重度气流受限和频繁急性加重的COPD患者。本文就罗氟司特治疗COPD的研究进展进行综述。
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罗氟司特联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的 临床效果观察
目的:观察罗氟司特联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床效果.方法:选取笔者所在医院收治的160例慢性阻塞性肺疾病患者为研究对象,随机分为观察组和对照组,每组80例,对照组采用常规治疗+多索茶碱治疗,观察组在对照组的基础上予以罗氟司特口服治疗,两组均治疗1个月,疗程结束后,比较两组患者的治疗总有效率,观察两组治疗前后的VC％、FEV1％、FVC％等肺功能指标与TNF-α、hs-CRP、IL-8等炎性因子水平.结果:观察组的治疗总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);疗程结束后,观察组的VC％、FEV1％、FVC％等肺功能指标显著高于对照组(P<0.05),TNF-α、hs-CRP、IL-8等炎性因子水平显著低于对照组(P<0.05).结论:罗氟司特联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病效果肯定,且能显著改善肺功能,降低炎性反应,值得临床关注.
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罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见疾病,其特征通常是持续性、进行性的气流受限,气道的慢性炎性反应增强,可能出现急性加重及并发症.罗氟司特是经欧盟和美国食品药品管理局批准,在COPD治疗中惟一可通过口服给药的磷酸二酯酶-4抑制剂,具有强大的抗炎作用和中等程度的支气管扩张作用,可有效改善肺功能,显著降低中/重度COPD患者的恶化率,预防急性加重,在重度急性加重COPD患者治疗中具有广阔的应用前景.本文综述罗氟司特在COPD治疗中的临床研究进展.
关键词： 慢性阻塞性肺疾病(COPD) 罗氟司特 临床研究 -
慢性阻塞性肺疾病的治疗新选择——罗氟司特
罗氟司特是首个获准用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂,能改善COPD患者肺功能、减少急性加重频率,是目前COPD患者治疗的重要补充,尤其是伴有慢性支气管炎的重症COPD患者.本文综述罗氟司特的药动学特征、临床疗效和安全性等方面的研究进展.
关键词： 罗氟司特 慢性阻塞性肺疾病 磷酸二酯酶-4抑制剂 临床应用 安全性
