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脂氧素受体激动剂BML-111对脊髓缺血再灌注损伤模型大鼠的神经保护作用
背景：脊髓缺血再灌注损伤的机制是多因素综合作用的结果，其尚无有效的治疗手段。
目的：探讨脂氧素受体激动剂 BML-111对大鼠脊髓缺血再灌注损伤时炎性因子和细胞凋亡的影响。
方法：随机数字法将72只成年健康雄性 SD 大鼠随机等分为假手术组、缺血再灌注组和 BML-111组。后2组大鼠通过夹闭腹主动脉的方法建立大鼠脊髓缺血再灌注损伤模型。缺血再灌注组和 BML-111组大鼠分别于造模后30 min 给予尾静脉注射0.1 mL 生理盐水及1 mg/kg BML-111。
结果与结论：与缺血再灌注组相比，BML-111组大鼠 BBB 评分显著提高，脊髓组织病理损伤明显减轻，脊髓组织中细胞凋亡数量、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达、髓过氧化物酶活性以及丙二醛浓度减少。提示脂氧素受体激动剂 BML-111可通过抑制神经细胞凋亡及炎症反应，从而减轻脊髓损伤。 -
BML-111下调c-Met抑制Hela细胞迁移和侵袭的研究
目的:探讨BML-111下调c-Met抑制Hela细胞迁移和侵袭的影响.方法:将Hela细胞分为3组:空白组、BML-111组;BML-111+Boc-2(c-Met特异性阻断剂)组,BML-111组与BML-111+Boc-2组分别转染100μg/L的BML-111、100μg/L的BML-111和100μg/L的Boc-2,采用MTT实验、细胞侵袭与转移实验观察细胞增殖、迁移和侵袭状况,采用Western blot实验分析NF-κB、c-Met、P53的蛋白表达状况.结果:BML-111的加入明显抑制Hela细胞的增殖、迁移和侵袭(P<0.05),而Boc-2的加入有利于抵抗BML-111的抑制作用(P<0.05).BML-111的加入促进P53的表达,抑制NF-κB、c-Met的表达(P<0.05);而加入Boc-2处理后,NF-κB、c-Met、P53表达与BML-111组比较差异也有统计学意义(P<0.05).结论:BML-111可以对Hela细胞迁移、增殖与侵袭进行有效抑制,其机制可能是通过下调NF-κB、c-Met的表达来实现的.
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BML-111对糖尿病大鼠心肌炎症反应及细胞凋亡的影响
目的:探讨BML-111治疗对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡及炎症反应的影响.方法:33只雄性Wistar大鼠随机分为对照(Control)组、糖尿病(DM)组和BML-111组,每组各11只.Control组喂以普通饲料,而其它两组大鼠喂以高糖高脂饲料.饲养6周后,DM组及BML-111组大鼠分别腹腔注射链尿佐菌素30 mg/kg,并于1周后建立糖尿病模型.模型制备完成后12周,BML-111组大鼠每日腹腔注射BML-111 0.5 mg/kg,其它两组大鼠腹腔注射相同容量生理盐水.12周后,测定体重、甘油三酯(TC)、总胆固醇(TG)水平、空腹血糖,采用TUNEL法测定心肌细胞凋亡指数(AI),Western blot法测定IL-6、TNF-α蛋白表达水平,并使用试剂盒测定心肌SOD活性和MDA含量.结果:与Control组比较,DM组大鼠体重显著下降,TC、TG、空腹血糖水平明显升高(P＜0.05);与DM组比较,BML-111组大鼠体重增加,甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖水平下降(P＜0.05).与Control组比较,DM组大鼠心肌凋亡指数显著增加(P＜0.05);而与DM组比较,BML-111组大鼠心肌凋亡指数显著降低(P＜0.05).与Control组比较,DM组大鼠心肌IL-6、TNF-α、p-NF-κB、p-p38MAPK蛋白表达水平及MDA含量明显增高(P＜0.05),而SOD活性降低(P＜0.05);与DM组比较,BML-111组大鼠心肌IL-6、TNF-α、p-NF-κB、p-p38MAPK蛋白表达水平及MDA含量较低(P＜0.05),而SOD活性增加(P＜0.05).结论:BML-111可减轻糖尿病大鼠心肌炎症反应及细胞凋亡.
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脂氧素受体激动剂BML-111减轻大鼠机械通气肺损伤
目的 探讨脂氧素受体激动剂BML-111对机械通气肺损伤(VILI)的保护作用及其机制.方法 32只健康雄性SD大鼠随机均分四组,L组:VT 6 ml/kg;H组:VT 20 ml/kg;BML组:VT20 ml/kg,机械通气开始时腹腔注射BML-111(1mg/kg);BOC组:VT 20 ml/kg,机械通气开始前30min腹腔注射叔丁氧羟基-苯丙氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸(BOC-2,50 μg/kg),机械通气开始时腹腔注射BML-111(1 mg/kg).RR均为80次/分,机械通气时间均为4h.实验结束处死大鼠,收集支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织标本.观察肺组织病理学变化,Western Blot法检测肺组织中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化水平、核转录因子(NF)-κB核转位.对BALF中细胞进行分类计数,检测BALF中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平.结果 H、BOC组BALF中蛋白浓度和中性粒细胞计数、TNF-α、IL-1β和L-6含量明显高于L和BML组(P＜0.05或P＜0.01).H、BOC组ERK、p38MAPK和JNK磷酸化水平明显高于L和BML组(P＜0.05或P＜0.01).H、BOC组IKB-α表达明显低于L和BML组(P＜0.05或P＜0.01);H、BOC组NF-κB p65亚基从胞浆向胞核转位明显高于L和BML组(P＜0.05或P＜0.01).结论 BML-111抑制MAPK的磷酸化和NF-κB信号通路激活,并可能是其减轻VILI的机制之一.
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脂氧素受体激动剂对大鼠肾缺血-再灌注损伤的保护作用
目的 探讨脂氧素A4受体激动剂BML-111对大鼠肾缺血-再灌注损伤的作用及其可能机制.方法 25只SD大鼠随机均分为五组:B组作为空白对照;A、C、D和E组建立肾缺血45 min和再灌注模型,A、C、D和E组在肾缺血前分别腹腔注射生理盐液、脂氧素3 mg/kg、锌原卟啉25 mg/kg和脂氧素3 mg/kg+锌原卟啉25 mg/kg.测定血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、丙二醛(MDA)和氨基葡萄糖苷酶(NAG)含量,免疫组化染色法检测血红素加氧酶1(HO-1)阳性表达,RT-PCR和Western b1ot分别检测HO-1蛋白和mRNA表达.结果 A、C、E组SCr、BUN、MDA、NAG水平以及HO-1表达均高于B组(P＜0.01或P＜0.05).与A组相比,C组SCr、BUN、MDA和NAG水平降低(P＜0.01),而HO-1表达增加(P＜0.05).与D组相比,E组SCr、BUN、MDA和NAG水平降低(P＜0.05),而HO-1表达增加(P＜0.05).结论 BML-111能减轻大鼠肾缺血-再灌注损伤,保护肾功能,其机制可能与调节HO-1高表达、抑制氧自由基损伤有关.
关键词： 肾脏缺血-再灌注损伤 脂氧素 BML-111 血红素加氧酶1 -
脂氧素受体激动剂BML-111对慢性神经病理性疼痛大鼠治疗的研究
目的：观察脂氧素受体激动剂BML-111对L5/6脊神经结扎术后大鼠的镇痛效果。方法选择Wistar大鼠作为实验动物，建立L5/6脊神经结扎动物模型。观察鞘内给予不同剂量的BML-111对机械痛和热痛的抑制作用。鞘内给予100μg/kg BML-111并检测对患侧脊髓腰膨大部位IL-1β、IL-6、TNF-α含量的影响。结果 BML-111剂量依赖性抑制对L5/6脊神经结扎所导致的神经病理性疼痛；其机械痛和热痛大抑制率分别是67%和69%；半数有效量分别为16μg/kg和22μg/kg。鞘内给予100μg/kg BML-111可有效降低患侧脊髓腰膨大部位IL-1β，IL-6， TNF-α含量（P<0.05）。结论脂氧素受体激动剂BML-111可有效减轻L5/6脊神经结扎术后大鼠神经病理性疼痛，其机制可能与抑制脊髓背角炎症反应有关。
关键词： BML-111 L5/6脊神经结扎术 神经病理性疼痛 大鼠 -
脂氧素受体激动剂BML-111缓解大鼠失血性休克复苏后肝脏损伤和炎性反应
目的 观察脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠失血性休克诱发的肝功能损伤和炎性反应的影响.方法 将40只雄性SD大鼠随机分为5组:假手术组、失血性休克-复苏组、低剂量BML-111+失血性休克-复苏组、中剂量BML-111+失血性休克-复苏组、高剂量BML-111+失血性休克-复苏组.全自动生化分析仪检测血浆中肝功能相关指标.酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测肝组织诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及内皮素-1(ET-1)表达水平.Western blot法检测肝组织胞质p65、κB抑制蛋白(IκB)-α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及胞核p65蛋白表达水平.结果 0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆谷丙转氨酶(ALT)水平下降22.7％、37.1％和46.1％(P＜0.05);0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆谷草转氨酶(AST)水平下降40.6％、52.7％和60.9％ (P ＜0.05);0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆乳酸脱氢酶(LDH)水平下降39.4％、46.4％和58.2％ (P ＜0.05).同时,BML-111缓解失血性休克-复苏大鼠肝脏iNOS和ET-1表达水平升高和核因子-κB (NF-κB)-p65信号通路激活(P＜0.05).结论 脂氧素受体激动剂BML-111可通过抑制NF-κB-p65缓解大鼠失血性休克复苏后肝脏损伤和炎性反应.
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BML-111通过抑制p38 MAPK／NF-κB通路减轻大鼠肠缺血再灌注早期急性肺损伤
目的：探讨脂氧素受体激动剂 BML-111在肠缺血再灌注早期急性肺损伤中的作用及其机制。方法：32只8周龄健康雄性 SD 大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组、缺血再灌注＋BML-111处理组（BML-111组）和缺血再灌注＋ Boc-2＋ BML-111处理组（Boc-2组），BML-111组和 Boc-2组在再灌注开始时通过腹腔注射给予 BML-111（1mg／kg），Boc-2组在麻醉后通过腹腔注射给予 Boc-2（50μg／kg），另两组注入等量生理盐水。采用夹闭SD 大鼠肠系膜上动脉45 min 后再灌注6 h 的方法造成肠缺血再灌注损伤模型。处死大鼠取肺标本， HE 染色观察肺组织病理学改变，检测肺组织含水率；ELISA 检测肺组织 TNF-α、IL-1β和IL-6水平；蛋白质印迹法检测肺组织磷酸化p38 MAPK和NF-κB 蛋白表达水平。结果：肠缺血再灌注导致明显肺损伤，肺含水率增加，TNF-α、IL-1β和 IL-6含量明显升高，p38 MAPK／NF-κB 通路活化；BML-111可抑制肺组织 p38 MAPK／NF-κB 活化，减轻小肠缺血再灌注引起的肺损伤，并下调肺组织TNF-α、IL-1β和IL-6含量，当应用Boc-2处理后，BML-111的肺保护作用被取消。结论：BML-111通过抑制p38 MAPK／NF-κB通路活化促进肠缺血再灌注早期肺损伤炎症消退。
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BML-111下调骨桥蛋白对脂多糖诱导的Hela细胞增殖的影响及其机制
目的:研究脂氧素类似物BML-111对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的宫颈癌细胞株Hela 细胞增殖及骨桥蛋白(osteopontin,OPN)表达的影响.方法:分别用100、10、1、0.1 μg/mL LPS刺激Hela细胞,MTT方法检测其对细胞存活率的影响;Western blot免疫印迹法检测LPS对Hela细胞OPN及p53蛋白表达的影响.Hela细胞分4组:(1)空白组;(2)LPS组;(3)LPS+BML-111组;(4)LPS+BML-111+Boc-2 (BML-111受体FPR2/ALX的阻断剂)组.MTT方法检测BML-111对LPS诱导的Hela细胞存活率的影响;Western blot免疫印迹法检测BML-111对LPS诱导的Hela细胞OPN及p53(增殖指标)蛋白表达的影响.结果:与对照组相比,100、10、1、0.1 μg/mL LPS均能明显促进Hela增殖及OPN、p53蛋白表达(P＜0.05),但不同浓度组间比较差异无显著性(P＞0.05).BML-111能明显抑制LPS诱导的Hela细胞存活率,并能抑制OPN及p53蛋白的表达,Boc-2能阻断这种效应.结论:BML-111能抑制LPS诱导Hela细胞增殖,其作用可能是通过与受体结合,进而抑制OPN下调p53实现.
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LX A4和BML-111对巨噬细胞内TLR4／NF-κB信号通路的作用
目的：肠道巨噬细胞定位于肠黏膜相关淋巴组织及黏膜固有层，在保持肠道稳态及免疫防御中发挥重要作用。研究脂氧素（LXs）A4及其受体激动剂BML-111对脂多糖（LPS）作用巨噬细胞RAW264．7存活和TLR4／NF-κB信号通路的影响。方法：CCK-8法观察LPS对RAW264．7的毒性作用，RT-qPCR法检测细胞内TLR4、TRAF6 mRNA的表达，Western blot法检测细胞内TLR4、TRAF6和pNF-κB p65的蛋白水平。结果：在1000 ng／mL浓度LPS组，作用6 h后，LX A4组和BML-111组对RAW264．7细胞存活率显著增高（P＜0．05）。在LPS作用下，LX A4组和BML-111组对RAW264．7细胞的TLR4 mRNA及蛋白水平显著高于相对应的无LPS组（P ＜0．05），TRAF6 mRNA的表达均高于相对应的无LPS组（P ＜0．05）；而LX A4组和BML-111组的TRAF6蛋白水平则低于对照组（P＜0．05），高于相对应的无LPS组（P＜0．05）。在LPS作用下，LX A4组和BML-111组pNF-κB p65蛋白水平低于对照组（P ＜0．05），而对照组又高于相对应的无LPS组（P ＜0．05）；且LX A4和BML-111作用无差异（P＞0．05）。结论：LX A4和BML-111能够抑制LPS对RAW264．7细胞的作用及TLR4／NF-κB信号通路的激活，有助减轻炎症反应；性质稳定的BML-111更有望成为IBD治疗的新契机。
关键词： LX A4 BML-111 RAW264.7细胞 TLR4 NF-κB -
脂氧素类似物BML-111抑制Hela细胞增殖及机制初探
目的：研究脂氧素类似物BML-111对宫颈癌细胞株Hela细胞增殖的影响并进一步探讨其内在机制。方法：分别用50、100、200、400μg/L BML-111刺激Hela细胞，MTT方法检测其对细胞存活率的影响；免疫荧光检测 BML-111对Hela 细胞 P53蛋白表达及细胞定位的影响；Western blot 免疫印迹法检测 BML-111对Hela 细胞NF-κB p65、P53及CyclinD1表达的影响。结果：与对照组相比，100、200、400μg/L BML-111均能明显降低Hela细胞存活率；免疫荧光显示，BML-111能明显降低P53蛋白的表达，但对细胞定位无影响。Western blot 免疫印迹显示，BML-111能明显降低NF-κB p65、P53及CyclinD1蛋白的表达，Boc-2能阻断这种效应。结论：BML-111可以抑制Hela细胞增殖，其作用可能是通过与受体结合，进而抑制NF-κB信号转导途径实现。
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BML-111对野百合碱致大鼠肺组织白介素-1β和组织因子的影响
目的：观察脂氧素受体激动剂BML-111处理对野百合碱(MCT)导致大鼠肺动脉压力的改变情况。方法 SD大鼠36只，按照随机的原则分为C组、P组和B组，每组各12只，P组和B组皮下注射野百合碱50μg/g ，C组皮下注射相等容量的生理盐水，B组腹腔注射1 mg·kg-1·d-1 BML-111持续28 d。测量三组SD大鼠的平均肺动脉压力(MPAP)、右心室收缩压(RVSP)及右心室(RV)/[左室(LV)+室间隔(S)]比值，记录肺组织白介素1β(IL-1β)和组织因子(TF)的水平。结果 P组和B组大鼠的MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、肺组织IL-1β及TF水平均高于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组大鼠的MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、肺组织IL-1β及TF水平均低于P组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论脂氧素受体激动剂BML-111可有效抑制野百合碱导致的大鼠肺动脉压力升高，其原理可能与减轻肺组织IL-1β及TF水平有关。
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脂氧素受体激动剂BML-111对左向右分流型肺动脉高压大鼠作用的影响
目的 观察脂氧素受体激动剂BML-111对肺动脉高压大鼠肺动脉压力和肺组织炎症的影响.方法 选择SD大鼠30只,随机分为三组:C组、PH组、B组,PH组和B组大鼠行建立左颈总动脉-颈外静脉吻合加左侧股动脉-股静脉吻合,吻合饲养六周后,PH组每天腹腔注射生理盐水,B组每天腹腔注射1 mg· kg-1·d-1BML-111连续四周,C组每天腹腔注射等量生理盐水.实验测量指标:平均肺动脉压力、右心室收缩压、RV/(LV+S)、肺小动脉中膜厚度百分比、小动脉肌化程度、新生内膜厚度百分比、肺组织匀浆炎症因子IL-6、TNF-α、MCP-1的水平.结果 PH组和B组平均肺动脉压力、右心室收缩压、RV/(LV+S)、肺小动脉中膜厚度百分比、小动脉肌化程度、新生内膜厚度百分比高于C组(P＜0.05),PH组和B组大鼠肺组织匀浆IL-6、TNF-α、MCP-1的含量高于C组(P＜0.05)；B组平均肺动脉压力、右心室收缩压、肺小动脉中膜厚度百分比、新生内膜厚度百分比低于PH组(P＜0.05),B组大鼠肺组织匀浆IL-6、TNF-α、MCP-1均低于PH组(P＜0.05).结论 脂氧素受体激动剂BML-111可减轻左向右分流型肺动脉高压大鼠肺动脉压力,其机制可能与减轻肺周围组织炎症反应有关.
