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M1受体激动剂介导的神经保护作用机制
阿尔茨海默病(AD)是老年期常见的一类慢性、进行性神经细胞退行性病变.应用毒蕈碱M1受体激动剂是治疗AD的策略之一.M1受体激动剂可通过对抗淀粉样β蛋白产生的神经毒性,减少tau蛋白的过度磷酸化,产生神经生长因子样作用,以及缩短后超极化时程等机制而产生神经保护作用.
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新型免疫抑制剂鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂研究进展
免疫抑制剂在器官移植和自身免疫系统疾病的治疗方面疗效显著,但多种不良反应限制了其广泛应用.在寻找高活性、低不良反应的新型免疫抑制剂的过程中发现,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂通过使淋巴细胞聚集在淋巴结、脾等次级淋巴器官中,导致血液和胸腺的淋巴细胞减少,同时抑制淋巴细胞进入移植器官中,减少移植排斥反应.因此,通过激动S1P受体阻断淋巴细胞循环可以用于治疗免疫系统疾病.本文主要综述新型免疫抑制剂S1P受体全激动剂和选择性激动剂的特点、作用机制及研究进展.
关键词： 免疫抑制剂 鞘氨醇-1-磷酸受体 激动剂 -
β3肾上腺素能受体激动剂的减肥作用
β3肾上腺素能受体(β3-adrenoreceptor,β3-AR)主要分布在白色和棕色脂肪细胞上,β3-AR激动剂与之结合可刺激白色脂肪组织分解、棕色脂肪组织非颤栗产热,提高脂肪氧化和能量消耗而减轻体重.
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甲状腺激素β受体选择性激动剂:减肥和降脂药设计的新策略
甲状腺激素受体可以同时调节体重和胆固醇水平,但是甲状腺激素易产生各种副作用,尤其是对心脏.甲状腺激素β受体(TRβ)可降低胆固醇和促进新陈代谢,而甲状腺激素α受体(TRα)具有控制心率的作用.TRβ选择性激动剂如KB-141能够选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平,但不加快心率,因此有可能成为一类新型的减肥、降脂和降低脂蛋白(a)水平的药物.
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库容性钙内流通道调节剂的研究进展
库容性钙内流(CCE)通道是目前研究较热门的一种离子通道,其开放与关闭由内质网/肌浆网中Ca2+贮量来调控.它广泛存在于兴奋性和非兴奋性细胞中,参与多种形式的细胞活动,如肌肉收缩、神经递质释放、突触适应、细胞分化和死亡等,具有重要的生理学意义.开发和研制特异性CCE通道调节剂,不仅可促进实验研究的深入,而且可能为临床治疗相关疾病提供新的思路.
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过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ激动剂与肿瘤
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于核激素受体超家族,现已知有3种亚型:PPARα、PPAR β/δ和PPARγ,其中PPARα和PPARγ分别是高血脂和糖尿病治疗药物的靶点,以PPAR β/δ为靶点的药物也已进入临床试验阶段.然而,近年来一些临床前及临床试验结果提示,PPARα/γ和PPARβ/δ激动剂可诱发小鼠多种肿瘤,PPARγ激动剂吡格列酮可能与人类膀胱癌发生有关.因此,PPAR与肿瘤的关系引起人们关注.本文综述了PPARα和PPARγ激动剂与肿瘤的关系,以期为PPAR激动剂的安全使用及进一步研发提供参考.
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哮喘
治疗:哮喘哮喘的气雾剂疗法就哮喘而论,气雾剂给药具有定点释放优势,因此可增加治疗率.2,24吸入短效的β2激动剂与注射和口服药物相比可产生更加快速的支气管舒张作用,同时大程度的对抗EIB和其他激发因素.25吸入肾上腺皮质激素比全身给药更能减低BHR.2某些特定药物(如色甘酸钠、萘多罗米、福莫特罗、沙美特罗和异丙托溴铵)只有吸入给药有效.2,24由于全球禁止生产和使用氟立昂(CFC),以CFC作为抛射剂的定量吸入器(MDIs)生产厂商,正在开发新的装置来输送局部活性药物.
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盐酸曲马多胶囊致排尿困难
曲马多(Tramadol)是一种较新的阿片受体弱激动剂,属于非阿片类中枢镇痛药,具有镇痛作用较强、药效持续时间长、药物依赖性低等特点,临床上常用于缓解各种中、重度疼痛,包括术后疼痛的治疗.
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核受体FXR的配体及复合物结构研究进展
法尼醇x受体(FXR)属于核受体超家族,与代谢综合征的形成以及葡萄糖在体内的动态平衡等过程密切相关,是研发代谢疾病和抗糖尿病药物的重要靶标.近几年,FXR的激动剂、拮抗剂以及晶体结构等方面的研究有了较快的发展.本文综述了目前报道的不同类型的FXR配体及其构效关系,以及FXR复合物晶体结构的新进展.
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肝脏X受体激动剂研究进展
肝脏X受体(LXR)属于核受体超家族成员,对脂肪代谢具有重要调控作用.研究表明LXR激动剂可能作为治疗和预防动脉粥样硬化的潜在药物,已有多个化合物处于临床前评价和生物活性筛选阶段.本文对近年来报道的LXR激动剂进行简要综述.
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以蛋白酶活化受体2为靶点的药物研究进展
蛋白酶活化受体2 (protease-activated receptor 2,PAR2)是蛋白酶活化受体的成员之一,分布在许多组织和细胞中(如皮肤、呼吸道上皮细胞和胰腺等),具有广泛的生物学效应,参与多种疾病的发生和形成(如机械性疼痛、哮喘、胰腺癌疼痛、炎症和瘙痒等).调节PAR2活性的相关药物研究有助于发现PAR2在疾病机制中的作用,研发出新的治疗药物.本文主要介绍了PAR2激动剂、拮抗剂及pepducin的研究进展.
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作用于烟碱型胆碱受体激动剂的研究进展
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是一些药物重要的作用靶点,烟碱作为此受体的激动剂,在药物研究中已有多年的历史.近年来,具有强效镇痛活性的生物碱地棘蛙素的发现激起了全球生物学家、化学家和药物学家的广泛兴趣,使烟碱型乙酰胆碱受体的研究成为近年的一个热点.烟碱受体已被发现与许多人类重大疾病和病理生理现象如帕金森氏症、早老性痴呆、疼痛等的发病机制有密切关系.各个领域的研究人员正致力于从分子水平上对烟碱受体及其对人体的生理病理的调控作用进行研究.文献中报道了大量的对烟碱受体有一定激动作用的化合物,其中一些化合物的生物活性显著,正在作为新药开发的先导物而被不断深入地研究.
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非激动剂PPARγ配体的筛选方法建立和应用
建立体外活性评价方法考察化合物对过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)转录激活活性和结合活性.首先通过质粒构建,分别建立PPARγ反应原件(PPARγ response element,PPRE)介导报告基因表达的转录激活筛选方法以及PPARγ配体结合区(ligand binding domain,LBD) 与酵母转录激活因子Gal4组成的嵌合受体在细胞水平的结合活性筛选方法.并采用基于时间分辨-荧光共振能量转移(time resolved-fluorescence resonance energy transfer,TR-FRET)技术的PPARγ竞争性结合检测方法,考察化合物或药物对PPARγ的亲和力.采用以上3种不同的体外活性评价方法,评价不同PPARγ配体的效能和作用特点,并发现了一个新的苯磺酰胺衍生化合物,ZLJ01,具有类似于已知PPARγ激动剂的结合活性及亲和力,但无PPRE介导的转录激活活性.初步体外降糖活性检测发现,ZLJ01可促进肝细胞胰岛素依赖的葡萄糖摄取.综上所述,结合转录激活活性和亲和力的评价方法,可用于筛选非激动剂PPARγ配体,以发现新型PPARγ调节剂.
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中氮茚类α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的构效关系研究
a7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)是一种配体门控型离子通道,在认知、学习和记忆方面具有关键作用,α7 nAChR功能下降与神经精神疾病认知障碍相关.本研究通过在中氮茚的不同位置引入多种类型的取代基,设计合成了一系列中氮茚类衍生物,并用双电极电压钳方法评价了化合物的激动活性.研究发现了16c (EC50为1.60±0.19 μmol·L-1,Emax为69.0％±2.8％)和17b (EC50为2.74±0.74 μmol·L-1,Emax为81.1％±9.3％)两个活性较高的化合物.构效关系研究表明,在中氮茚的6-位和8-位引入小的疏水基团分别能够提高化合物的效价和大效应.
关键词： α7烟碱型乙酰胆碱受体 激动剂 认知障碍 中氮茚 构效关系 -
分子动力学模拟、结合自由能计算和3D-QSAR研究大麻Ⅱ型受体和其激动剂的相互作用
CB2是一类主要表达于人体免疫系统的G蛋白偶联受体,己成为研发治疗免疫系统疾病药物的良好靶点.本论文基于CB2同源蛋白模型,结合分子对接和分子力学/分子动力学模拟研究CB2与其激动剂复合物在磷脂双分子层膜体系DPPC/TIP3P中的三维结构模型,分别运用MM-PBSA和MM-GBSA方法计算结合自由能和能量分解.计算结果表明,CB2与其配体的主要结合作用力是范德华力,关键性氨基酸Phe197对于结合选择性激动剂至关重要.另外,以分子动力学模拟得到的激动剂稳定构象为模板,运用CoMFA方法建立相应的三维定量构效关系模型.结合分子模拟得到的作用模式和3D-QSAR模型提供的活性结构特征将有助于指导设计新型、高效的CB2选择性激动剂.
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂和拮抗剂研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是核受体超家族成员之一,主要在脂肪组织表达,在调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感中起重要作用.噻唑烷二酮为PPAR γ的激动剂和胰岛素增敏剂,它在2型糖尿病的治疗中具有较好的疗效;近的研究表明,PPAR γ拮抗剂体外同样具有抗糖尿病作用,有可能发展成为新一代治疗糖尿病的药物.
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TSHR小分子配体的研究进展
促甲状腺激素受体(TSHR)是一种接受促甲状腺激素信号,刺激细胞生成甲状腺激素的跨膜受体,在调控Graves病和甲状腺癌等甲状腺疾病的发生和发展过程中扮演了重要的角色.目前用来治疗该类疾病的方法均有一定的毒副作用.近的研究结果表明,基于作用于TSHR的小分子配体研究为甲状腺疾病新药研发提供了新的思路与方向.本文对TSHR的功能、结构以及近几年发现的TSHR小分子配体的化学结构、生物活性及应用研究进展进行了较为详细的综述,并对其发展趋势进行了展望.
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促性腺激素释放激素激动剂类药物缓控释制剂研究进展
促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-A)类药物是一大类人工合成的九肽或十肽药物,其临床主要用于治疗前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、先天性中枢性早熟症、促排卵及治疗妇女不孕症等.该类药物的剂型主要为长效缓控释微球或埋植体,其辅料多为生物可降解的高分子材料.现就目前市场上常见的缓控释促性腺激素释放激素激动剂类药物的制剂组成及特点进行综述.
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与2型糖尿病相关的G蛋白偶联受体激动剂的研究进展
2型糖尿病为胰岛素依赖型,主要是由胰岛素抵抗或者是胰岛细胞分泌胰岛素的功能发生障碍引起.2型糖尿病药物的研发一直是医药学界研究的重点,近年来,以G蛋白偶联受体为靶的抗糖尿病药物的研发成为新的热点.G蛋白偶联受体是一肽类膜蛋白受体的统称,该类受体激动剂可通过激活G蛋白偶联受体(GPR)来增强胰岛细胞功能,使胰岛素分泌增加,增强机体对胰岛素的敏感性,从而体现了治疗2型糖尿病的潜能.本文将简介几种与2型糖尿病相关的GPR的作用机制,重点综述各类GPR激动剂的研究进展.
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选择性β3肾上腺素受体激动剂研究进展
人体β3肾上腺素受体(β3AR)激动剂对肥胖症、2型糖尿病、肠蠕动功能障碍、前列腺疾病、异常脂蛋白血症、尿频、尿失禁等疾病的动物模型均有治疗作用.现根据其化学结构分类讨论β3AR激动剂的研究进展,以便明确其构效关系,为设计活性更高、选择性更好的β3AR激动剂提供参考.
