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脂氧素对肾脏疾病作用的进展
脂氧素( LXs)是花生四烯酸的脂氧化酶类代谢产物，也是重要的内源性抗炎、促炎症缓解递质之一，被形象地称为炎症“刹车信号”，在多种炎性疾病和免疫反应性疾病中发挥重要作用。 LXs在肾脏纤维化、肾脏缺血-再灌注损伤及多种肾脏炎性疾病中的肾保护作用引起越来越多的关注，深入研究其作用机制有望为肾脏疾病的预防和治疗开辟新途径。
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脂氧素与免疫调节研究进展
脂氧素(Lipoxins,LXs)是Serhan于1984年发现的一类花生四烯酸的代谢产物,但由于LXs合成过程复杂,代谢极快,半衰期短,人们对LXs的认识进展甚微.
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脂氧素A4对兔心脏骤停后综合征中心肌结构和功能的影响
目的:探讨脂氧素A4对新西兰兔心脏骤停心肺复苏(CPR)后血流动力学、心肌坏死面积、心肌细胞结构（光镜和电镜）、血清心肌酶水平的影响。方法:健康新西兰大白兔16只，雌雄不限，随机分为空白组（假手术组）（n=4）、对照组（CPR+乙醇组）（n=6）和实验组(CPR+脂氧素组)（n=6）。所有实验动物耳缘静脉麻醉，气管切开行气管插管，左侧颈总动脉、右颈内静脉及股动脉置管。对照组和实验组动物，夹闭气管插管5-9 min后引起动物窒息，诱导心脏骤停3 min后，开始胸外按压，机械通气（纯氧），静脉注射200μg/kg的肾上腺素，同时实验组静脉给予脂氧素A4(1.5 μg/kg)乙醇溶液，对照组给予等体积的2％乙醇溶液。监测自主循环恢复(ROSC)4 h的血流动力学指标，于ROSC后6h股动脉取血检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)，然后处死取心脏标本，测量心肌坏死面积，检测光镜HE染色、电镜下心肌结构变化，观察脂氧素对上述指标的影响。结果:对照组和实验组复苏后反映心室收缩功能和舒张功能的dp/dtmax、-dp/dtmax以及平均动脉压均显著低于复苏前(P＜0.01)，但实验组复苏后的收缩、舒张功能和平均动脉压的改善要明显优于对照组(P＜0.01)；实验组较对照组血清CK-MB值显著降低(P＜0.01)，左心室坏死范围减小(P＜0.05)，心光镜和电镜下显示心肌结构损伤减轻，未见炎性细胞浸润。结论:脂氧素A4可抑制心肌内炎症反应，减轻心脏骤停兔心肺复苏后的心肌结构损害，同时改善心室收缩、舒张功能和血压，从而改善心功能不全。
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脂氧素对巨噬细胞表面免疫抑制分子和共刺激分子表达的影响
目的 研究脂氧素A4(LXA4)对RAW264.7巨噬细胞免疫功能的影响.方法 体外培养小鼠RAW264.7巨噬细胞,分为空白对照组、脂多糖(LPS)组和LXA4组.各组处理预设时间后,RT-PCR检测PIR-A和PIR-B基因表达水平,总一氧化氮检测试剂盒检测一氧化氮含量,流式细胞仪检测细胞表面MHC-Ⅱ分子、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)的表达量.结果 LXA4显著上调PIR-B,而几乎不影响PIR-A的基因表达水平;明显促进一氧化氮分泌(P＜0.01);抑制LPS活化巨噬细胞表达MHC-Ⅱ和CD86(P＜0.05),但对CD80的表达无明显影响(P＞0.05).结论 LXA4促进巨噬细胞表达免疫抑制分子PIR-B和一氧化氮,抑制巨噬细胞的抗原提呈能力.
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脂氧素在疾病中的作用
脂氧素( lipoxins,LXs)为花生四烯酸代谢产物,是体内重要的内源性脂质抗炎介质之一,它参与多种疾病的病理生理过程,在炎症消退及免疫调节过程中发挥至关重要的作用.深入研究LXs的生物学活性及相关机制,可为人类难治性疾病防治提供新的策略和途径.
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15-甲基-脂氧素A4对大鼠系膜增殖性肾炎干预作用的研究
目的已发现脂氧素A4(LXA4)可抑制肾小球系膜细胞的体外增殖,该研究旨在了解LXA4同系物15-甲基-LXA4是否抑制大鼠系膜增殖性肾炎的病理进展,并探讨其作用的信号转导分子机制.方法使用小鼠抗大鼠Thy1.1单克隆抗体静脉内1次性注射制备大鼠系膜增殖性肾炎.使用15-甲基-LXA4静脉内注射干预大鼠系膜增殖性肾炎.检测尿蛋白、肾小球白细胞浸润、系膜细胞增生评分、增殖性细胞核抗原(PCNA)表达.应用RT-PCR方法检测肾小球白介素(IL)-1β,IL-6的mRNA表达,应用放免法测定肾小球IL-1β,IL-6水平.应用Western Blot测定肾小球磷酸化的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)、Akt1与p27 kip1表达,应用凝胶电泳迁移率试验(EMSA)测定肾小球核因子-κB(NF-κB)及信号转导及转录活化子-3(STAT3)活性.结果大鼠系膜增殖性肾炎发病后第1～4天,肾小球白细胞计数、IL-1β、IL-6的mRNA与蛋白表达、NF-κB活性升高;第4天尿蛋白、肾小球系膜细胞增生评分、PCNA表达、肾小球PI3-K、Akt1与STAT3活性升高,p27kip1表达减低.应用15-甲基-LXA4干预,可减少肾炎大鼠尿蛋白、肾小球白细胞计数、系膜细胞增生评分、PCNA表达、IL-1β、IL-6的mRNA与蛋白表达(均P＜0.05),减低PI3-K、Akt1、NF-κB、STAT3活性,阻止p27 kip1表达减低.结论15-甲基-LXA4可有效地抑制大鼠系膜增殖性肾炎的尿蛋白、肾小球炎性反应,系膜细胞增殖,其机制与抑制PI3-K/Akt1/p27kip1/cyclin途径、STAT3、NF-κB活性有关.
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冠心病合并焦虑和/或抑郁情绪患者血清髓过氧化物酶和脂氧素A4水平的变化
目的:探讨冠心病合并焦虑和/或抑郁情绪患者血清髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和脂氧素A4(lipoxin A4,LXA4)水平的变化及临床意义.方法:选择2010年12月至2011年2月在中南大学湘雅二医院心内科住院确诊为冠心病的患者143例为研究对象,并以44例非冠心病者作为对照,使用医院焦虑抑郁情绪评定表(The hospital anxiety and depression scale,HADS)评价患者的心理状态,将冠心病患者分为焦虑抑郁组(n=57)及非焦虑抑郁组(n=86).测定所有研究对象的血清高敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein,HsCRP),MPO,LXA4水平,计算LXA4与MPO比值(M/L).结果:冠心病两组的血清HsCRP,LXA4,MPO水平和M/L均较对照组明显升高(均P＜0.01),其中以冠心病焦虑抑郁组升高更为明显,与非焦虑抑郁组相比MPO和M/L差异有统计学意义(P＜0.05).相关分析发现MPO与HADS总表(HADS total,HADS-t)、焦虑亚量表(HADS-anxiety,HADS-a)或抑郁亚量表(HADS-depression,HADS-d)评分呈正相关,LXA4与HADS-t或HADS-d评分呈负相关.多因素logistic回归分析显示,较高的HADS-t评分、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死是M/L升高的独立影响因子(P＜0.05或P＜0.01).结论:焦虑和/或抑郁情绪可能加重冠心病患者体内的炎症反应,炎症与抗炎之间的失衡可能是其重要机制之一.
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焦虑情绪对老年食管癌患者围手术期血清MPO、 LXA4水平及血管内皮功能的影响
目的 探讨老年食管癌患者合并焦虑情绪对围手术期血清髓过氧化物酶(MPO)、血清脂氧素A4(LXA4)水平及血管内皮功能的影响.方法 选取2015年10月-2016年10月该院所收治的60例老年食管癌合并焦虑情绪患者作为研究对象,并将其随机分为观察组和对照组,每组各30例.两组均行食管癌根治性手术治疗,观察组在手术治疗基础上加抗焦虑干预治疗.比较和分析两组焦虑情绪、血清MPO、血清LXA4及血管内皮功能变化情况;治疗后6个月预后情况和观察组治疗后不同焦虑自评量表评分(SAS)与血清MPO、LXA4水平及血管内皮功能变化情况.结果 两组治疗后SAS比较有差异(P<0.05),观察组SAS低于对照组;两组治疗后血清MPO比较有差异(P<0.05),观察组血清MPO低于对照组;两组治疗后血清LXA4比较有差异(P<0.05),观察组血清LXA4低于对照组;两组治疗后内皮素(ET)比较有差异(P<0.05),观察组低于对照组;两组治疗后一氧化氮(NO)、血管扩张率(FMD)及动脉内径变化率(GTN)比较有差异(P<0.05),观察组高于对照组;观察组治疗后不同SAS评分与血清MPO、LXA4水平及血管内皮功能指标变化情况比较有差异(P<0.05);两组治疗后6个月预后情况比较有差异(P<0.05),观察组预后情况优于对照组(P<0.05).结论 抗焦虑干预治疗能有效消除老年食管癌患者合并焦虑的负性情绪,改善患者围手术期血清MPO、LXA4水平及血管内皮功能,可作为理想的辅助治疗方案在临床应用和推广.
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脂氧素在消化系统疾病中的保护作用
脂氧素（ lipoxins，LXs）是Serhan等［1］在1984年首次发现的一类具有三羟四烯结构的花生四烯酸代谢产物，已被证实是炎症反应的强大的“停止信号”［2］。 LXs参与很多疾病，尤其是消化系统疾病的病理生理过程，其多种生物学作用，尤其是抗炎促消退作用为消化系统疾病的治疗提供了新的思路。现就LXs在消化系统疾病中的作用综述如下。
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脂氧素对脂多糖诱导的巨噬细胞游离钙浓度变化及活性氧的影响
近年来越来越多的研究资料表明炎症反应的及时消退是炎症治疗的重要环节.脂氧素对多种炎症细胞和炎症相关基因有显著的负性调节作用,是体内重要的内源性脂质促炎症消退介质.细胞内游离钙离子浓度变化为巨噬细胞活化的重要第二信使.但脂氧素对巨噬细胞内游离钙浓度变化了解较少.为此,本研究采用细胞内钙离子特异性荧光探针Fluo3-AM和活性氧特异性荧光探针DCFH-DA同时标记小鼠巨噬细胞,用激光共聚焦显微镜同时动态观察脂多糖引起巨噬细胞胞内游离钙浓度和活性氧变化及脂氧素的影响作用.
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脂氧素抑制脂多糖诱导的单核巨噬细胞向树突状样细胞分化
目的:脂氧素是天然免疫/炎症反应中的重要"刹车信号",具有促进炎症及时缓解的独特功能;但其对特异性免疫应答有何调节作用尚缺乏直接证据,为此,本研究观察了脂氧素对脂多糖诱导的单核巨噬细胞向树突状样细胞分化过程的影响.
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脂氧素A4通过Nrf2调节气道上皮细胞E－cadherin的表达缓解脂多糖吸入诱导的小鼠急性肺损伤
机体局部或全身失控性炎症反应是急性肺损伤（ acute lung injury， ALI）的重要病理生理特征。脂氧素（ lipoxin， LX）是机体重要的促炎症缓解物质。气道上皮细胞是组成气道屏障和气道环境刺激首先受累的细胞，外界刺激和肺组织内异常的活性氧引起气道上皮损伤在ALI中扮演重要角色。本研究发现，LX稳定气道上皮细胞钙黏蛋白（ E－cadherin）的表达保护其完整性，改善气道通透性，有效缓解脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）吸入引起的小鼠ALI。低温成像结果表明LX逆转LPS吸入引起的小鼠肺组织线粒体氧化还原状态失衡，并抑制LPS引起人气道上皮细胞16HBE中活性氧的产生。采用荧光共振能量转移技术监测16HBE细胞中调节抗氧化基因的重要转录因子Nrf2和其胞浆负性调节伴侣分子Keap1的解离，证实LX通过促进Nrf2蛋白ser40位点的磷酸化使其解离活化发挥其保护效应。转入显性负性突变的质粒pDN－Nrf2后，LX对16HBE钙黏蛋白表达的稳定作用几乎消失。综上所述，我们认为LX通过Nrf2调节气道上皮细胞E－cadherin的表达而保护LPS引起的ALI。
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脂氧素A4通过上调Smac表达诱导肾间质成纤维细胞凋亡
目的验证脂氧素A4(LXA4)是否诱导肾间质成纤维细胞凋亡,并探讨其作用机制是否与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caapase)第2个线粒体激活因子(Smac)表达上调有关.方法将大鼠肾间质成纤维细胞(NRK-49F)培养于含5%胎牛血清的培养液中,用较高浓度的LXA4刺激后,应用吖啶橙/溴化乙锭双荧光染色观察细胞凋亡形态,应用碘化丙锭/Annexin双染色及流式细胞仪计数凋亡的细胞,应用对硝基苯胺法测定caspase-3酶活性.应用Western印迹方法测定Smac表达,对NRK-49F细胞用脂质体转染Smac反义寡核苷酸,再观察LXA4处理后Smac表达、细胞凋亡的改变.结果 LXA4在100 nmol/L、1 μmol/L的高浓度时,分别引起9.83%、33.82%的NRK-49F细胞发生凋亡、caspase-3活性升高、Smac表达上调.应用Smac反义寡核苷酸处理细胞后,可抑制LXA4所致的Smac表达与细胞凋亡.结论较高浓度的LXA4能够引起大鼠肾间质成纤维细胞发生凋亡,其机制与上调Smac表达有关.
关键词： 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 成纤维细胞 凋亡 脂氧素 SMAC -
脂氧素A4抑制结缔组织生长因子诱导的系膜细胞产生单核细胞趋化蛋白1
脂氧素A4(LXA4)具有拮抗多种炎症介质、生长因子的作用,被称为炎症反应"刹车信号"[1].结缔组织生长因子(CTGF)参与多种细胞的增殖、迁移和黏附,在肾脏纤维化的发病机制中占据重要地位[2].我们尚未检索到CTGF对趋化因子合成的调节作用及LXA4对CTGF作用的调节报道.我们检测CTGF对肾小球系膜细胞合成单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的调节作用,并测定LXA4对CTGF作用的调节,探讨这些作用的细胞内信号转导机制,报告如下.
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脂氧素 A4在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制
随着急性心肌梗死再灌注疗法的不断发展和推广应用，缺血心肌能在短时间内重新获得血液灌注并恢复氧供应，然而心肌缺血再灌注损伤（ myocardial ischemia reperfusion inju-ry， MIRI）的发生率也随之升高。脂氧素（ lipoxin， LX）是一类花生四烯酸代谢产物，能促进炎症反应的及时消退，被认为是机体内一类重要的内源性脂质抗炎介质。近年来有研究表明，LX A4能够减轻MIRI，产生心肌保护作用。本文就LX A4抗MIRI作用机制的研究进展作一综述。
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脂氧素在炎症性肠病中的作用机制
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ ulcera-tive colitis）和克罗恩病（ Crohn′s disease），其发病机制尚不清楚，目前认为可能是肠道细菌及其代谢产物作用于基因易感性宿主使之产生异常的免疫反应所致，并且免疫异常在IBD肠道炎症的起始和持续发展中起着重要作用［1］。因此，只能对症治疗及主要用非特异性免疫抑制剂。近年来有关治疗IBD的新制剂多从调节免疫和炎症反应入手［2-3］，但是，患者主要靠长期药物治疗势必有很多的不良反应，因此，寻求更为安全有效的治疗并进一步明确其发病机制的研究不断出现。脂氧素（ lipoxins，LXs）是继前列腺素和白细胞三烯后被证实的又一重要花生四烯酸代谢产物，对多种炎性细胞的功能和炎症相关基因的表达起广泛调节作用，因而成为一个新的研究热点。本文主要论述LXs在IBD中的作用机制及其应用前景。
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脂氧素对脂多糖诱导的人近曲肾小管上皮细胞氧化应激的影响及机制
目的：研究脂氧素对人近曲肾小管上皮细胞（HK2细胞）氧化应激的影响并进一步探讨其内在机制。方法：分别用脂氧素A4（LXA4）和（或）脂多糖（LPS）刺激HK2细胞，观察两者对细胞形态的影响；免疫荧光检测LXA4和（或）LPS对HK2细胞核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位的影响，RT?PCR检测LXA4和（或）LPS对HK2细胞Nrf2及下游二期酶分子表达的影响。结果：与对照组相比，LPS促使细胞崩解、坏死，而LXA4保护细胞免受损伤；免疫荧光显示，LPS能明显降低Nrf2蛋白的表达，并促进其向胞浆转位，而LXA4能增加Nrf2蛋白的表达，并促进其向核转位；RT?PCR显示，LPS能明显降低Nrf2及下游二期酶mRNA的表达，而LXA4能逆转这种效应。结论：LXA4可以明显抑制LPS诱导的HK2细胞氧化应激，其作用可能是通过上调Nrf2通路实现。
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BML-111下调骨桥蛋白对脂多糖诱导的Hela细胞增殖的影响及其机制
目的:研究脂氧素类似物BML-111对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的宫颈癌细胞株Hela 细胞增殖及骨桥蛋白(osteopontin,OPN)表达的影响.方法:分别用100、10、1、0.1 μg/mL LPS刺激Hela细胞,MTT方法检测其对细胞存活率的影响;Western blot免疫印迹法检测LPS对Hela细胞OPN及p53蛋白表达的影响.Hela细胞分4组:(1)空白组;(2)LPS组;(3)LPS+BML-111组;(4)LPS+BML-111+Boc-2 (BML-111受体FPR2/ALX的阻断剂)组.MTT方法检测BML-111对LPS诱导的Hela细胞存活率的影响;Western blot免疫印迹法检测BML-111对LPS诱导的Hela细胞OPN及p53(增殖指标)蛋白表达的影响.结果:与对照组相比,100、10、1、0.1 μg/mL LPS均能明显促进Hela增殖及OPN、p53蛋白表达(P＜0.05),但不同浓度组间比较差异无显著性(P＞0.05).BML-111能明显抑制LPS诱导的Hela细胞存活率,并能抑制OPN及p53蛋白的表达,Boc-2能阻断这种效应.结论:BML-111能抑制LPS诱导Hela细胞增殖,其作用可能是通过与受体结合,进而抑制OPN下调p53实现.
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脂氧素对大鼠心肌缺血再灌注后心梗程度和细胞凋亡的影响
目的:观察脂氧素A4 (lipoxins,LXA4)对大鼠心肌缺血再灌注后心梗程度和细胞凋亡的影响.方法:36只大鼠随机分成假手术组(S组,n=12)、缺血/再灌注组(I/R组,n=12)和I/R+LXA4治疗组(L组,n=12),分别以HE染色光镜下观察心肌组织病理学变化,通过RT-PCR和Western blot法检测缺血心肌Caspase-3、Bcl-2和Bax的表达水平.结果:L组心肌组织病理学损伤较I/R组减轻.I/R组中基因Bax和Bcl-2的表达均增强,Caspase-3的含量升高(P＜0.01).L组中基因Bax、Caspase-3表达明显减弱,Bcl-2表达增强(P＜ 0.01).结论:脂氧素通过抑制Caspase-3和Bax活化,增强Bcl-2的表达而对缺血再灌注的心肌有一定保护作用.
关键词： 心肌再灌注损伤 脂氧素 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 凋亡 -
脂氧素类似物BML-111抑制Hela细胞增殖及机制初探
目的：研究脂氧素类似物BML-111对宫颈癌细胞株Hela细胞增殖的影响并进一步探讨其内在机制。方法：分别用50、100、200、400μg/L BML-111刺激Hela细胞，MTT方法检测其对细胞存活率的影响；免疫荧光检测 BML-111对Hela 细胞 P53蛋白表达及细胞定位的影响；Western blot 免疫印迹法检测 BML-111对Hela 细胞NF-κB p65、P53及CyclinD1表达的影响。结果：与对照组相比，100、200、400μg/L BML-111均能明显降低Hela细胞存活率；免疫荧光显示，BML-111能明显降低P53蛋白的表达，但对细胞定位无影响。Western blot 免疫印迹显示，BML-111能明显降低NF-κB p65、P53及CyclinD1蛋白的表达，Boc-2能阻断这种效应。结论：BML-111可以抑制Hela细胞增殖，其作用可能是通过与受体结合，进而抑制NF-κB信号转导途径实现。
