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基因多态性与奥氮平临床疗效相关性的研究进展
目的:了解基因多态性与奥氮平(OLA)临床疗效的相关性,为OLA个体化给药方案的制订提供参考.方法:查阅近年来国内外相关文献,就OLA代谢酶和作用靶点编码基因的多态性与其疗效相关性的研究进行归纳和总结.结果:参与OLA代谢的各个酶系编码基因的多态性均可影响药物在体内的代谢及药物浓度,从而进一步影响疗效,但相关结论仍然存在争议.这可能因为基因多态性对OLA疗效的影响由多个基因或某些基因之间的连锁平衡所决定,因此代谢酶的基因多态性与OLA临床疗效的关系仍需进一步研究探讨.而OLA作用靶点多巴胺受体(DR)基因多态性则影响OLA的应答时间以及体内的催乳素水平,五羟色胺受体(5-HTR)基因多态性与OLA改善精神分裂症致体质量增加存在相关性.结论:DR、5-HTR相关基因的多态性对OLA临床疗效及不良反应的存在不可忽视的影响.临床制订OLA治疗方案时需要考虑代谢酶和作用靶点基因多态性对其疗效的影响.
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6-巯基嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病个体化用药的研究进展
目的:了解6-巯基嘌呤(6-MP)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)个体化用药的研究进展,以期为6-MP治疗ALL个体化用药提供依据.方法:查阅近年来国内外相关文献,就6-MP治疗ALL时与代谢有关的代谢酶基因的多态性和转运体酶基因的多态性的研究进行归纳和总结.结果:6-MP代谢酶和转运体酶的基因多态性是影响6-MP个体化治疗ALL患儿疗效和不良反应的重要因素.其中,代谢酶基因硫嘌呤甲基转移酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、重组人肌苷三磷酸酶和转运体酶基因多药耐药相关蛋白5的多态性影响6-MP个体化治疗的疗效和不良反应;转运体基因多药耐药1、溶质运载蛋白(SLC)28A3和SLC29A2的多态性仅在体外研究中显示出对6-MP转运和耐药性等的影响.结论:关于6-MP治疗ALL的代谢和转运的相关基因多态性的研究尚存在样本量偏小、研究群体局限于某一种族、转运体相关基因多态性的研究不够充分和药物受体基因多态性的研究匮乏等不足,有待将与6-MP相关的代谢酶、转运体和受体的单核苷酸多态性进行扩大样本量的综合研究,归纳出给药剂量的综合预测方程,以为6-MP在临床的个体化给药提供参考.
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异丙酚的代谢酶及其肝外代谢概况
异丙酚(Propofol)化学名称为2,6-双异丙基酚,其化学结构与已知任何一类静脉麻醉药均不相同.作为静脉麻醉药,其分布容积大、起效快、可控性好,苏醒迅速而完全,持续输注后无蓄积,为其它静脉麻醉药所无法比拟.
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采用UPLC-MS/MS法研究辣薄荷基厚朴酚在不同种属肝微粒体中的代谢特征
目的:建立测定肝微粒体孵育体系中辣薄荷基厚朴酚浓度的方法,并探讨其在不同种属肝微粒体中的代谢特征.方法:分别将辣薄荷基厚朴酚溶解于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动的人、大鼠、小鼠、猴、犬肝微粒体孵育体系中,置于37℃水浴中进行孵育,分别于孵育的0、2、5、10、15、20、30、45、60 min时用甲醇终止反应,以厚朴酚为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定各孵育体系中辣薄荷基厚朴酚的质量浓度.色谱柱为Acquity UPLCTM CSH C18,流动相为0.1％甲酸溶液-甲醇(梯度洗脱),流速为0.3 mL/min,柱温为30℃,进样量为2μL;离子源为电喷雾离子源,以多反应监测模式进行正离子扫描,用于定量分析的离子对分别为m/z 401.2→331.1(辣薄荷基厚朴酚)、m/z 265.1→247.0(内标).以孵育0 min时辣薄荷基厚朴酚的质量浓度为参照,计算其在不同孵育体系中的药物剩余百分比、体外代谢半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint).采用化学抑制剂法探讨辣薄荷基厚朴酚的代谢途径;在上述色谱条件下,采用一级全扫描以正离子方式检测,初步分析其体外代谢产物.结果:辣薄荷基厚朴酚质量浓度检测的线性范围为3.91～500.00 ng/mL,定量下限为3.91 ng/mL;日内、日间RSD均小于10％,准确度为87.40％～103.75％,基质效应不影响待测物的测定.辣薄荷基厚朴酚在人、大鼠、小鼠、犬肝微粒体中代谢明显,而在猴肝微粒体中代谢不明显;孵育30 min后,其在各种属肝微粒体的药物剩余百分比趋于稳定.辣薄荷基厚朴酚在人、大鼠、小鼠、猴、犬肝微粒体中的t1/2分别为12.07、17.68、17.59、216.56、61.88 min,CLint分别为0.115、0.078、0.079、0.006、0.022 mL/(min·mg).细胞色素P450(CYP)2A6、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1、CYP1A2酶对该化合物代谢的抑制率分别为55.76％、93.94％、96.01％、93.69％、71.81％、23.25％、28.04％.辣薄荷基厚朴酚在人肝微粒体中两个主要代谢产物的准分子离子峰分别为m/z 441.2([M+Na]+)、m/z 337.2([M+H]+).结论:本研究建立的UPLC-MS/MS法简便、快速、专属性强,可用于肝微粒体孵育体系中辣薄荷基厚朴酚浓度的测定及药动学的研究.该化合物在人、大鼠、小鼠、猴、犬等5种肝微粒体中的代谢特征有差异,且其代谢过程可能与CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9等酶有关.
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还原型谷胱甘肽的临床应用
谷胱甘肽(GSH)是人类细胞中自然合成的一种三肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成.还原型GSH是主要的活性状态.大约占95%;氧化型GSH是非活性状态,约占1%.内源性GSH广泛分布于人体各器官内,是机体某些代谢酶的辅酶,是维持机体内环境恒定不可缺少的物质.
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深圳市坪山区白纹伊蚊抗药性及机制初步研究
目的 了解坪山区白纹伊蚊成蚊对常用杀虫剂的抗性水平,并初步探索其代谢抗性机制,为调整抗药性治理策略提供理论依据.方法 采用成蚊接触筒法测定坪山种群和敏感品系对拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂的抗性水平,同时测定其非特异酯酶(NSE)、多功能氧化酶(MFO)和谷胱甘肽S-转移酶(GST)活力.结果 坪山种群白纹伊蚊接触0.4％高效氯氰菊酯、3％氯菊酯、0.1％溴氰菊酯药膜1h后,24h死亡率分别为54.65％、59.22％、65.92％,表现为抗性;对0.5％高效氯氟氰菊酯、1.4％顺式氯氰菊酯、0.2％杀螟硫磷、0.5％马拉硫磷,24h死亡率分别为93.50％、94.85％、88.05％、95.60％,表现为可疑抗性;对0.05％残杀威敏感,24h死亡率为99.08％.坪山种群白纹伊蚊MFO和GST活力相比敏感品系均提高,分别为敏感品系的1.14和1.43倍(P＜0.05).结论 坪山区白纹伊蚊对拟除虫菊酯类杀虫剂抗性程度高,对有机磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂抗性低或相对敏感.MFO和GST活力升高可能是坪山种群对拟除虫菊酯类杀虫剂产生高抗的原因.
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肺癌易感性与4种代谢酶基因多态性关系的研究
目的 探讨4种代谢酶基因多态性与肺癌易感性的关系.方法 采用病例对照研究的方法,209例肺癌患者为病例组,256例健康体检者为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测Ⅰ相代谢酶基因细胞色素P450 1A1 (CYP1A1),Ⅱ相代谢酶基因谷胱甘肽S-转移酶M1 (GSTM1)、谷胱甘肽S-转移酶T1 (GSTT1)及环氧化物水化酶(mEH)基因的多态性.结果 CYP1A1基因Ⅱe462Val位点纯和突变型、GSTM1缺失型、mEH基因Tyr113His位点纯和突变型在病例组与对照组中的分布频率差异均有统计学意义(P＜0.05),这3种变异基因型携带者与野生型携带者相比发生肺癌危险度分别为1.968倍(OR=1.968,95％CI 1.197～3.236)、1.775倍(OR=1.775,95％CI1.226～2.568)、1.983倍(OR=1.983,95％CI 1.260～3.121).CYP1A1基因Msp1位点、GSTT1及mEH基因His139Arg位点多态基因型在病例组与对照组中的分布频率差异均无统计学意义(P＞0.05).Logistic多元回归分析表明CYP1A1Ile462Val突变基因型与GSTM1缺失型、CYP1A1 Ile462Val突变基因型与mEH Tyr113His突变基因型之间在肺癌的发生中具有交互作用,这两种联合基因型携带者患肺癌的危险度分别为4.86、3.27 (P＜ 0.05).结论 代谢酶基因变异及基因间的交互作用与肺癌患癌危险度增高有关,其在肺癌的发生过程中起一定作用.
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食管癌谷胱甘肽硫转移酶M1基因多态性研究
谷胱甘肽硫转移酶(glutathione S-transferase, GST)是细胞内重要解毒代谢酶,GSTM1基因是GST基因家族中的一个亚型,在人群中呈多态性分布.研究表明,GSTM1基因与肿瘤关系密切,GSTM1(-/-)基因型个体显著增加个体患癌的危险性[1].我国潮汕地区是南方沿海食管癌高发区,GSTM1基因的分子流行病学研究,将有助于揭示食管癌发生的遗传因素.
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中国汉族人儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性
儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT, EC.2.1.1.6)是一种在人体内广泛存在的酶,它催化儿茶酚胺第3位羟基甲基化,降解儿茶酚胺,是具有生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶.近的研究发现COMT的基因第4号外显子存在一个G→A的点突变,使其编码的108位氨基酸由缬氨酸(Val)变成蛋氨酸(Met),导致COMT酶的活性减低.我们对一组中国汉族人的COMT基因在该位点的多态性做了初步研究,并与其他种族的人群进行了对比分析.
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慢性阻塞性肺疾病易感性基因研究进展
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生和发展是一个复杂的过程,许多炎性细胞、介质和代谢酶等参与了这一过程,但到目前为止其确切的发病机制尚未明确.尽管吸烟是COPD的主要致病因素之一,但只有15%～20%的慢性重度吸烟者终发展成为COPD,提示易感性在COPD的发病中发挥着至关重要的作用.随着COPD发病机制的不断阐明,发现多种由基因决定的个体差异可解释COPD易感性的不同.本文就近几年COPD易感性基因的研究进展综述如下.
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吉西他滨代谢酶与胰腺癌化疗耐药关系的研究进展
目的 介绍吉西他滨代谢酶对胰腺癌化疗耐药影响的研究进展.方法 复习和总结了近年来的相关文献,对吉西他滨代谢酶与胰腺癌化疗耐药关系的研究进展加以综述. 结果hENT1、dCK、RRM1、CDA等代谢酶与胰腺癌对吉西他滨化疗的耐药具有密切关系;代谢酶的单核苷酸多态性与胰腺癌对吉西他滨耐药的关系仍有待研究.结论 胰腺癌对吉西他滨化疗耐药是多因素、多因子共同作用的结果,对于代谢酶影响胰腺癌化疗耐药的机理有待进一步研究.
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氟脲嘧啶代谢相关酶的药物遗传学研究进展
5-氟脲嘧啶(5-FU)是临床广泛运用的肿瘤化疗药物,尤其在消化道肿瘤、乳腺癌、头颈肿瘤治疗中发挥重要作用.但以氟脲嘧啶为基础的化疗方案,在治疗效果和毒副反应方面存在着很大的个体差异.[1]药物遗传学在代谢酶、转运蛋白及受体等方面的研究进展,使得提高5-FU疗效,降低毒副反应,实现个体化治疗成为可能.本文重点阐述氟脲嘧啶代谢酶及其作用机制的研究进展.
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肺癌遗传易感性的研究进展
肺癌是对人类生命威胁大的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率在全球都呈上升趋势.病因学研究显示,吸烟和环境致癌物在肺癌发生中占有重要地位.尽管80%～90%的肺癌与烟草暴露有关,但吸烟者中只有少于20%的人发展成为肺癌[1],说明不同个体对烟草中致癌物的敏感性不同;流行病学资料还发现,肺癌患者中存在家族聚集现象.这些发现促进研究者思考肺癌发生与遗传易感性的关系,而肺癌易感性的研究也已经成为近年来肿瘤分子流行病学的热点.一般认为,肺癌遗传易感性与代谢酶基因多态性、DNA修复机制异常和癌基因/抑癌基因突变等因素有关.
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代谢酶基因多态性与肺癌易感性关系的研究
目的探讨代谢活化酶细胞色素P4501A1(CYP1A1)、2D6(CYP2D6)、2E1(CYP2E1)和代谢解毒酶谷胱甘肽硫转移酶(GSTM1)基因多态性与肺癌易感性的关系及重度吸烟对肺癌易感性的影响.方法采用PCR、PCR-RFLP等技术检测180例原发性肺癌患者及224例肺部良性疾病患者和正常人(对照组)外周血代谢酶基因型.结果 CYP1A1突变等位基因(m)、CYP2D6野生型等位基因(w)、CYP2E1 A基因型和GSTM1功能缺失型(-)可使患肺癌的危险性增加到1.50～1.58倍(P<0.05).携带GSTM1(-)者若同时携带CYP1A1、2D6或2E1中任意1个易感基因型,可使患肺癌的危险性升高到2.24～2.69倍(P<0.05).携带相同基因型者,重度吸烟比不吸烟者患肺癌的危险性显著升高.重度吸烟人群中携带4种易感基因型者患肺癌的危险性显著增高,达9.85倍(95%CI=2.30～45.71).结论代谢酶基因的易感等位基因携带者患肺癌的危险性上升,且与烟草致癌物暴露剂量呈正相关.
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永生化神经前体细胞及其应用
神经前体细胞是在一定环境下可向神经元或神经胶质细胞分化的多潜能细胞,永生化神经前体细胞(immortalizedneural progenitor cells)则具有无限增殖分裂能力.基因修饰的永生化神经前体细胞的回体移植(ex vivo)治疗中枢神经系统(CNS)疾病已成为近年来神经生物学的研究热点之一[1].将这些神经前体细胞株移植到受损的脑或脊髓组织中之后不仅可存活,再增殖、整合,并分化为神经元和神经胶质细胞,而且能合成神经营养因子、相关的神经递质和代谢酶.
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软药设计的研究进展
药品专利法在我国的实施,给我国的新药开发带来机遇和挑战,促使我国药品生产由仿制向创制转轨.根据我国国情,开发那些结构类型已知,疗效优于现有同类产品的药物为主攻方向[1].根据代谢酶与药物分子结合的规律性和选择性对原有药物进行结构改造而制备的软药,降低了药物的毒副作用,增强了疗效,为当代新药开发的一个热点.20世纪80年代以来,计算机技术以及信息技术的发展为药物设计及指导化合物的结构改造提供了方便.
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临床部分常用药物对胎儿、新生儿的不良反应
妇女在怀孕期间及产后很长时间内,由于体内神经体液调节发生很大的改变,其生理、生化机能也随之受到影响[1].表现为用药后药物可能在母体内代谢时间延迟,并经胎盘进入胎儿体内或由乳汁进入新生儿体内.由于胎儿、新生儿的许多重要器官尚未发育完全,肝、肾功能低下,药物的代谢、排泄功能差,体内活性物质和代谢酶尚未形成,因此低浓度的药物在胎儿及新生儿体内也可能导致多种不良反应,甚至危及生命.
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药物转运体和代谢酶在抗生素药动学中的作用
近年来,对体内药物转运体的研究取得了重大进展,越来越多的转运体被发现及研究,其对药物的跨膜转运,具有重要的意义.各种转运体包括摄取转运体和外排转运体对药物的体内过程以及药物相互作用均有着重要影响.研究表明大多数抗生素的体内过程都与转运体和代谢酶有关,因此,归纳总结了转运体和代谢酶在抗生素的药动学和药物相互作用中的新研究进展,为临床合理用药提供参考.
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大黄酸对药物转运体和代谢酶影响的研究进展
药物转运体和药物代谢酶是影响药物体内处置过程中至关重要的因素.大黄酸作为传统中药大黄的主要活性成分,具有广泛药理活性.研究发现,大黄酸与药物转运体和代谢酶密切相关,能够直接激活或抑制多种转运体的功能及其蛋白表达.而且大黄酸对药物代谢酶细胞色素P450 (CYP450)的功能及其蛋白表达同样有抑制作用.因此,大黄酸与其他药物合用时,可能发生基于药动学的药物相互作用(drug-drug interaction,DDI).从药物转运体和代谢酶的体内分布、大黄酸对转运体及代谢酶的影响等方面进行综述.
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肝脏转运体和代谢酶在化学性肝损伤中的作用
肝脏是机体重要的代谢和解毒器官.肝细胞膜上存在多种功能性膜蛋白即肝脏药物转运体,它的功能是介导许多内源性及外源性物质如药物摄取进入肝脏,在肝脏内经过一定的代谢转化,终将其从肝脏排入胆汁.研究发现,转运体和代谢酶在化学性肝损伤的发展过程中发挥重要的作用,其涉及的多种调控机制成为研究热点.就肝脏转运体和代谢酶的分类、转运体和代谢酶在化学性肝损伤中的变化及其调控机制作一综述.
