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糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景
目的 综述糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景.方法 查阅国内外近年来大量文献,对阿尔茨海默病的发病机制、重要靶点和糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的应用进行分析和归纳.结果 与结论淀粉样蛋白β(Aβ)与微管相关蛋白Tau是治疗老年痴呆的重要靶点,它们的神经毒作用与糖胺聚糖(glycosaminoglacan,GAGs)密切相关.而GAGs中糖链种类、分子聚合度、硫酸基的数目和位置等变动,将影响GAGs与APP,Aβ,Tau蛋白的结合位点、结合能力.从而引起不同的空间构象变化,发挥不同的生物学功能.因此深入研究GAGs与Aβ,Tau的构效关系和作用规律,通过对糖胺聚糖的分子结构改造有望开发出新的抗老年痴呆药物.
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脂多糖对小鼠认知功能及海马促炎因子和淀粉样蛋白β的影响
目的 探讨脂多糖(LPS)对C57BL/6J小鼠海马IL-1β、IL-6、TNF-α及淀粉样蛋白β(Aβ)的影响.方法 50只雄性C57BL/6J小鼠随机均分为五组,分别腹腔连续注射LPS 250μg/kg和生理盐水3 d(L3组和C3组)和7 d(L7组和C7组)；N组作为空白对照组.末次注射后第4天将小鼠进行Morris水迷宫实验；随后处死,测定海马组织促炎细胞因子.结果 与C3和C7组比较,L3和L7组小鼠登台潜伏期显著延长,靶象限活动时间显著缩短,海马IL-1β、IL-6及TNF-α表达显著上调(P＜0.05).与L3组和C7组比较,L7组小鼠海马Aβ表达显著上调(P＜0.05).结论 LPS可致小鼠认知功能障碍,可能与海马组织中促炎因子和Aβ表达上调有关.
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川芎嗪通过AMPK-NF κB信号通路抑制BV-2小胶质细胞促炎性细胞因子基因表达
目的 观察川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)对Aβ25-35诱导的BV-2小鼠小胶质细胞促炎性细胞因子基因表达及对一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)-核因子κB(nuclear factor kappa B,NF出)信号通路的影响.方法 采用Aβ25-35激活BV-2细胞的炎性反应,测定TMP高、中、低剂量(终浓度分别为100、30、10 μmol/L)对Aβ25-35诱导的BV-2细胞白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisactor α,TNF-α)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS) mRNA表达水平的影响.在AMPK激活剂(AICAR)及抑制剂(化合物C)存在下,检测TMP对AMPK及p65(NFκB亚基)磷酸化的影响.结果 TMP高、中剂量可明显抑制BV-2细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS基因mRNA表达水平(P＜0.01),高剂量TMP可激活BV-2细胞中AMPK (P＜0.01),并抑制p65磷酸化(P＜0.01).结论 TMP通过激活BV-2细胞中AMPK活性,抑制NF κB活化,进而抑制促炎性细胞因子基因的表达.
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通络救脑口服液对快速老化模型小鼠RAGE和Aβ的影响
目的：探讨通络救脑口服液对快速老化模型（SAMP8）小鼠晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和淀粉样蛋白β（Aβ）表达的影响。方法24只SAMP8小鼠随机分为模型组、通络救脑高、低剂量组（9，6 mL·kg-1·d-1），另设抗快速衰老亚系1（SAMR1）小鼠对照组（正常对照组），连续灌胃给药21 d。取海马区脑组织，分别采用酶联免疫吸附法（ELISA）和免疫组织化学法检测小鼠大脑海马内Aβ以及RAGE的表达。结果与模型组比较，通络救脑高、低剂量组海马区脑组织RAGE和Aβ表达降低（P＜0.01）， RAGE蛋白含量明显降低（P＜0.01）。结论通络救脑口服液可通过抑制海马区脑组织RAGE和Aβ的表达，以减轻RAGE和Aβ介导的神经病理损伤作用。
关键词： 通络救脑口服液 淀粉样蛋白β 晚期糖基化终末产物受体 快速老化小鼠 -
海马注射淀粉样蛋白β大鼠与正常大鼠脑蛋白质组双向电泳图谱比较
目的比较海马注射淀粉样蛋白β(Aβ)大鼠与正常大鼠脑蛋白质组双向电泳(2-DE)图谱差异,从蛋白质水平初步探索阿尔茨海默病(AD)发病机制.方法以固相pH梯度等电聚焦为第1向,SDS-PAGE垂直电泳为第2向进行2-DE.以图像分析软件ImageMaster 2D-Elite分析电泳图谱.结果海马注射Aβ大鼠与正常大鼠脑组织2-DE图谱分别检出496和491个蛋白点.对2张电泳图进行匹配后,发现有11个蛋白点仅在海马注射Aβ大鼠脑蛋白2-DE图谱中表达,而有6个蛋白点只在正常对照大鼠检测到.部分蛋白在2组大鼠脑组织中含量发生了明显变化.结论初步建立了AD动物模型比较蛋白质组学的技术方法;差异点的发现为深入理解AD发病机制及研发新药提供了有益的线索.
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氨丁三醇在阿尔茨海默病治疗中的作用
目的:探讨淀粉样蛋白β的通道抑制剂氨丁三醇在阿尔茨海默病治疗中的可能作用.方法:分别以过量表达swedish突变的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的N2a细胞和转入swedish突变APP和Presenilin 1的转基因小鼠为模型,在体内和体外水平对氨丁三醇对凋亡相关指标的作用进行了研究.结果:低浓度的氨丁三醇未改变细胞的存活,但降低了细胞内活性氧的水平,与此同时,线粒体膜电位没有明显变化.体内的数据显示,氨丁三醇对转基因小鼠神经元的生长无显著影响,但可以升高双转小鼠皮层内磷酸化erk 1/2的水平.结论:氨丁三醇对抑制淀粉样蛋白β引起的部分凋亡相关指标变化有一定作用,其在临床中的应用有待进一步探讨.
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乳铁蛋白的神经保护作用
乳铁蛋白(Lf)是一种铁结合性糖蛋白,分子量为80 kDa,是转铁蛋白家族的成员.Lf属于一种多功能蛋白,具有促进肠道内铁吸收、抗癌、抗病毒、抗炎及免疫调节等作用.越来越多的研究表明,乳铁蛋白在神经保护方面具有一定作用.本文从乳铁蛋白减少淀粉样蛋白β沉积、抗氧化、降低神经炎症反应、促进钙稳态及调节信号通路等方面综述了乳铁蛋白对各种因素引起神经损伤的保护效应.
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Tau蛋白过度磷酸化诱导Aβ生成抑制THP-1细胞ABCA1的表达
目的:探讨过度磷酸化Tau蛋白在动脉粥样硬化发生中的作用及其可能机制.方法:体外培养人单核细胞系THP-1,经佛波酯诱导分化为巨噬细胞,建立人盐洗血小板与THP-1(人单核细胞)源性巨噬细胞共孵育生成泡沫细胞的体外模型.免疫细胞化学法检测过磷酸化Tau蛋白和β淀粉样蛋白的生成.用岗田酸(OA)诱导其Tau蛋白过磷酸化,Western blot观察Tau蛋白T231和S396两个位点磷酸化程度及β淀粉样蛋白水平,RT-PCR法检测三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1) mRNA 表达水平.结果:OA引起Tau蛋白剂量依赖的过度磷酸化,并增加β淀粉样蛋白的生成,同时下调ABCA1 mRNA 水平的表达(P＜0.05).结论:Tau蛋白过度磷酸化诱导β淀粉样蛋白的生成并下调ABCA1 mRNA 水平的表达,可能是动脉粥样硬化斑块形成和发展的机制之一.
