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HPLC-MS/MS测定比格犬血浆中非诺贝酸浓度及其药代动力学研究
目的 建立快速有效的HPLC-MS/MS方法测定比格犬血浆中非诺贝特的代谢物非诺贝酸,并探讨其在比格犬体内的药代动力学.方法 4只健康雄性比格犬随机分为两组,在禁食状态下口服给药[非诺贝特片(纳米)和对照药Tricor],HPLC-MS/MS测定非诺贝酸浓度.流动相为甲醇-水(0.1％甲酸),在200μ1·min-流速下梯度洗脱,地西泮为内标,色谱柱为Thermo Syncronic-C8,柱温:20℃.质谱测定利用多离子监测扫描模式,电离方式为ESI正离子模式,检测离子反应非诺贝酸为m/z 319.10→232.86,地西泮为m/z 285.04→193.04.血药浓度数据经Origin Pro 7.5与WinNonlin Phoenix软件处理,计算主要药动学参数.结果 本方法中非诺贝酸在5～ 1000 ng ·m1-1范围内线性良好(r2＞0.98),定量下限为5 ng ·ml-1.方法的精密度准确度,专属性,绝对回收率,稳定性和基质效应均符合要求.非诺贝特纳米片和Tricor在比格犬体内的主要药动学参数:tmax为(1.50±1.16)和(1.94±2.48)h、t 1/2为(8.58±3.41)和(8.02±2.08)h、Cmax为(5857.20±3563.44)和(6697.56±3912.92) ng ·ml-1、AUC为(25 328.13±16 009.09)和(26 379.89±17 392.47) ng·h·ml-1.结论 建立了准确、灵敏的HPLC-MS/MS检测方法用于比格犬血浆中非诺贝特代谢产物非诺贝酸的含量测定；研究了非诺贝酸在比格犬体内的药代动力学,结果显示非诺贝酸在比格犬体内的代谢动力学过程呈单室模型,该结果为不同来源非诺贝特片的生物等效性研究奠定了基础,为非诺贝特临床安全合理用药提供参考依据.
关键词： 非诺贝特纳米片 非诺贝酸 HPLC-MS/MS 药代动力学 -
瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗高脂血症的临床疗效
目的：探讨瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗高脂血症的临床疗效和安全性。方法选择兴化市中医院2014年3—12月收治的高脂血症患者160例，随机分为观察 A、B 组（各40例）和低、高剂量对照组（各40例）。对照组采用每晚口服瑞舒伐他汀钙片5mg（低剂量组）和20mg（高剂量组）；观察组则采用每早口服35mg 非诺贝酸片＋每晚口服瑞舒伐他汀钙片5mg（观察 A 组）和每早口服35mg 非诺贝酸片＋每晚口服瑞舒伐他汀钙片20mg （观察 B 组），连续治疗12周。比较4组的临床疗效、血脂水平（治疗前后）和不良反应发生情况。结果观察 A 组的总有效率高于低剂量对照组，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）；但与高剂量对照组总有效率比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05）；观察 B 组的总有效率高于低剂量对照组、高剂量对照组，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）。治疗前4组血脂水平比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05）；治疗后观察 A 组血脂水平与低剂量对照组比较，差异有统计学意义（P ﹤0.05），与高剂量对照组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05），与高剂量对照组高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）比较，差异有统计学意义（P ﹤0.05）；观察 B 组治疗后血脂水平与高剂量对照组比较，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）。治疗后低剂量对照组和高剂量对照组 TC、TG 和 LDL - C 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P ﹤0.05），但 HDL - C 水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05）；治疗后观察 A 组和观察 B 组血脂水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P ﹤0.05）。治疗期间4组患者均未发生不良反应。结论非诺贝酸联合瑞舒伐他汀钙治疗高脂血症的疗效显著，安全可靠。
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气相色谱法测定非诺贝酸中的残留溶剂
目的：本实验采用顶空进样技术、气相色谱分离以及FID检测器联用直接测定非诺贝酸药物中5种残留溶剂。方法：实验过程中研究了升温程序、溶剂、分流比、流量等条件对5种物质分离的影响。结果：所建立的方法在各种残留溶剂的浓度范围内具有良好的线性关系，r≥0.9999，精密度测定RSD≤4.0％，耐用性较好，对于供试品中5种溶剂的平均回收率在90.0％~110.0％范围内。结论：该技术具有检测固体药品中残留溶剂的能力。
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非诺贝酸有关物质的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定非诺贝酸的有关物质.以苯基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相为乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液(1∶1,用磷酸调至pH 2.5),检测波长289 nm.非诺贝酸的低检测限为1 ng,关键中间体和破坏性试验产生的降解产物和非诺贝酸均能有效分离.
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人血浆中非诺贝酸的的HPLC测定及药物动力学研究
建立了HPLC法测定人血浆中非诺贝酸.以苄普地尔为内标,采用C18柱,流动相为甲醇-水-10%磷酸(70:30:1),检测波长286nm.非诺贝酸在0.1～25μg/ml浓度范围内线性关系良好,方法回收率96.8%～105.0%.24名男性志愿者单剂量口服非诺贝特200mg的药物动力学参数Tmax、Cmax、ti/2和AUC0→∞分别为(6.02±2.56)h、(5.33±3.81)μg/ml、(23.61±5.98)h和(169.75±126.96)μg·h·ml-1.
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高效液相色谱法测定非诺贝酸的含量和有关物质
建立同时测定非诺贝酸含量和有关物质的高效液相色谱法.采用苯基硅烷键合硅胶柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为10 mmol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(35∶65),体积流量为1.0 mL/min,检测波长为287 nm,柱温为室温.应用该色谱条件进行有关物质测定时,非诺贝酸与各有关物质之间分离度良好,各杂质对主成份的含量测定无影响.非诺贝酸浓度在0.100 2 ～ 1.002 μg/mL范围内与峰面积呈现良好的线性关系,r =0.999 9,平均回收率为99.60％,99.81％,99.85％,RSD值为0.8％.定量限为50.25 ng.低检出限为12.65 ng.3批样品的含量测定结果分别为99.10％,99.58％,100.02％.总杂质分别为:0.05％,0.07％,0.07％.该方法灵敏度高,简单易行,结果准确可靠,可用于测定非诺贝酸的含量和有关物质.
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非诺贝特缓释片人体药代动力学及生物等效性研究
目的 研究非诺贝特缓释片在健康男性志愿者体内的药动学特征及生物等效性.方法 20名健康男性志愿者双交叉单次服用0.25 g非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊,24名健康男性志愿者双交叉连续服用非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊6 d,用HPL-UV测定血浆中的非诺贝特酸浓度,比较单次用药和多次连续用药后体内非诺贝特酸的药代动力学参数,采用DAS2.0进行两制剂的生物等效性检验.结果 20名健康男性志愿者双交叉单次服用0.25 g非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊后,体内的主要药代动力学参数tmax为(5.25±1.27)h,(4.93±0.71)h;Cmax为(8.58±2.77) mg·L-1,(9.75±3.44) mg·L-1;AUC0-96为(188.34±65.66) mg·h-1·L-1,(194.02±56.58) mg·h-1·L-1.24名健康男性志愿者双交叉连续服用非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊6 d后体内的主要药代动力学tmax为(5.06±0.92) h,(5.04±0.93) h;Cav为(7.25±2.32) mg·L-1,(8.03±3.27)mg·L-1;AUCss为(174.06±55.67)mg·h-1·L-1,(192.66±78.53)mg·h-1·L-1.结论 连续用药6 d体内达到稳定血药浓度,单次用药和多次用药后主要药代动力学参数相似,体内无明显蓄积现象.非诺贝特缓释片和胶囊单次用药和多次用药后均显示生物等效.
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瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗高脂血症的效果观察
目的 探讨瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗高脂血症的临床效果.方法 选择我院2014年1月～2017年1月诊治的高脂血症患者中抽取190例作为研究对象,随机分成对照组和观察组各95例.对照组单纯口服瑞舒伐他汀钙片治疗,观察组应用瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗,就两组患者的疗效、治疗前后血脂指标进行统计学分析.结果(1)治疗前,观察组和对照组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C指标比较均无统计学差异(P>0.05);治疗后,观察组患者的TC、TG、LDL-C水平均低于对照组,而HDL-C水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);(2)治疗总有效率观察组为97.89％高于对照组的90.53％,差异有统计学意义(P<0.05).结论 瑞舒伐他汀钙联合非诺贝酸治疗高脂血症的临床效果确切,可有效调节患者血脂水平,值得临床推广应用.
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国产非诺贝特片与进口非诺贝特胶囊人体生物等效性研究
目的:评价国产非诺贝特片与进口非诺贝特胶囊人体生物等效性.方法:采用双周期双交叉试验设计,将24名健康受试者随机平均分为2组,在每个给药周期,单次口服受试制剂或参比制剂非诺贝特200mg,以高效液相色谱法测定血浆中非诺贝酸的浓度,药-时数据经DAS2.1统计软件处理,计算主要药动学参数,并评价二者的生物等效性.结果:非诺贝特片和非诺贝特胶囊的主要药动学参数分别为:t1/2 (18.5±4.3)、(19.3±4.4)h,Cmax(9.0±3.3)、(8.7±2.8)μg·ml-1、tmax(5.3±0.9)、(5.0±0.8)h、AUC(0-72h)(128.1±37.7)、(134.2±42.1)μg·h·ml-1,AUC(0-∞)(140.1±41.6)、(146.8±97.4)μg·h·ml-1.非诺贝特片的相对生物利用度F0-72h为(91.6±3.4)%,F0-∞为(92.6±2.5)%,受试制剂AUC(0-72h)和Cmax的90%可信限分别落在参比制剂的90.4%～102.0%和87.2%～116.8%范围内.结论:2种制剂具有生物等效性.
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反相高效液相色谱法测定人血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸
目的:建立以高效液相色谱法测定人血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸的方法.方法:血浆样品酸化后用乙醚萃取;色谱柱为Shim-pack VP-ODS(150 mm×4.6 mm),柱温为40 ℃,流动相为甲醇-水10%磷酸(80∶19∶1),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为290 nm,外标法峰高定量.结果:非诺贝酸的保留时间约为5.6 min,定量线性范围为0.25～18.75 μg·mL,绝对回收率＞85%(n=5),方法回收率为96%～103%(n=5),日内、日间RSD＜10%(n=5).结论:本方法简便快速、定量准确,适用于非诺贝特临床药动学研究.
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人血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸的高效液相色谱法测定
目的:建立快速测定人血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸(fenofibric acid)的高效液相色谱方法.方法:以乙腈-1 mol·L-1盐酸(95:5)直接沉淀血浆蛋白,色谱柱为配有Waters保护柱的YWG-ODS 10 μm 200 mm×4.0 mm,流动相为甲醇-水-10%磷酸(76:24:1),检测波长286 nm,外标法峰高定量.结果:非诺贝酸的保留时间约为4.4 min,定量线性范围0.25～18.75 μg·mL-1,绝对回收率大于85%(n=5),方法回收率大于90%(n=5),日内日间RSD小于10%(n=5).结论:本法简便快速、定量准确,适用于非诺贝特键康人体临床药代动力学研究.
