首页 > 文献资料
-
三维定量构效关系技术在抗艾滋病药物设计中的应用
三维定量构效关系技术已经成为药物设计中的常规手段之一.对于各类药物的设计及先导物的优化起着重要指导作用.本文对三维定量构效关系技术在抗HIV药物中的应用做一总结和展望.
-
三维定量构效关系和同源分子模拟在细胞色素P450研究中的应用
细胞色素P450(CYP450)是参与各种外源物和内源物代谢的重要酶系,研究该酶与底物或抑制剂的相互作用对于阐明药物作用机制及疾病预防、治疗具有重要意义.CYP450对药物代谢的选择性不仅与底物本身密切相关,还与酶活性位点血红蛋白中的特殊氨基酸残基排列分布对底物的特异性识别有关.在人CYP450的晶体结构未知的情况下,三维定量构效关系、药效团及同源分子模拟被认为是目前深入研究酶活性位点的有效工具.
-
有抗疟活性的丙烯酰胺类化合物的合成和三维定量构效关系研究
目的研究丙烯酰胺类化合物抗疟活性的三维构效关系.方法采用比较分子力场分析(CoMFA)方法.结果分别建立了丙烯酰胺类化合物抑制氯喹耐药疟原虫株(W2)和抑制氯喹敏感疟原虫株(D6)活性的三维构效关系.结论抗氯喹耐药疟原虫株活性主要与化合物的立体因素有关,而抗氯喹敏感疟原虫株的活性与化合物的立体因素以及电性因素同时相关.
-
噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究
目的:为设计新型表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂提供参考依据.方法:本实验针对31个噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂,运用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法进行了三维定量构效关系研究,并采用Surflex-dock进行了分子对接研究.结果:CoMFA模型的交叉验证系数q2和非交叉验证相关系数r2分别为0.606和0.987;CoMSIA模型的q2和r2分别为0.676和0.982.结论:CoMFA,CoMSIA和分子对接研究结果为今后噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂的设计改造提供了更直接可行的线索.
关键词: 表皮生长因子受体抑制剂 三维定量构效关系 分子对接 -
应用比较分子力场法对3-取代的4,6-二氯吲哚-2-甲酸类化合物进行3D-QSAR的研究
目的研究一系列新的C-3取代的4,6-二氯吲哚-2-甲酸类化合物的结构和它们与NMDA受体甘氨酸位点亲和活性之间的关系.方法比较分子力场法(CoMFA)是一种三维定量构效关系(3D-QSAR)研究方法.结果所建立模型的交叉验证相关系数q2和非交叉验证相关系数r2分别为0.744和0.993,标准偏差E=0.039,F=261.343.结论所得到的模型对该类化合物的活性会有较好的预测,用此模型设计的新化合物的活性预测数值也符合我们得到的结论.
-
DDPH 衍生物α1-受体拮抗活性三维定量构效关系的研究
目的和方法应用计算机模拟Apex-3D软件研究DDPH及其衍生物拮抗α1-受体活性的三维定量构效关系.结果结果表明芳氧烷胺结构中芳环邻、对位取代对生物活性有重要影响.结论我们所构建的药效团和三维定量构效关系方程不仅能帮助理解药物与受体的相互作用,而且为设计活性更好的新化合物提供参考.
-
比较分子力场分析法在天然药物成分研究中的应用
目的 综述了比较分子力场分析(CoMFA法)的主要原理、优缺点及其在天然药物成分研究中的应用进展.方法 利用天然药物成分结构不同进行分类,分别对各类天然药物成分三维构效研究的国内外现状进行归纳、分析.结果 CoMFA法在各类天然药物成分的构效研究中均可获得预测能力强的定量构效关系(QSAR)模型.结论 CoMFA法具有很好的应用前景.
-
川芎嗪酯类衍生物的3D-QSAR研究
目的 建立预测模型,进行合理的药物设计和修饰.方法 应用构象系统搜索程序确定23个2-取代酰氧甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物的可能活性构象,并以此活性构象为模板构建了这23个小分子化合物的三维结构,采用CoMFA及CoMSIA法对衍生物进行系统的三维定量构效关系分析.结果与结论 CoMFA模型交叉验证系数q2=0.694,回归系数R2=0.994,SEE=0.023,F=376.924.CoMSIA模型交叉验证系数q2=0.657,回归系数R2=0.987,SEE=0.034,F=166.815.两种方法得到的构效关系模型都具有较好的预测能力.通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围分子场特征对化合物活性的影响,为该类化合物进一步结构优化提供了有价值的参考.
-
3-哌啶甲酸和四氢烟酸的4,4-二芳基-3-丁烯衍生物的三维定量构效关系(比较分子力场分析)研究
目的研究3-哌啶甲酸和四氢烟酸的4,4-二芳基-3-丁烯衍生物结构和对γ-氨基丁酸摄取抑制活性之间的关系.方法使用三维定量构效关系(3D-QSAR)--比较分子场分析(CoMFA)方法进行构效关系研究.结果交叉验证系数q2和非交叉验证系数r2分别为0.726和0.986,方差比F为117.562,标准估计误差(SEE)为0.062.结论这些数值表明所得的CoMFA模型有实际意义,并且对3-哌啶甲酸和四氢烟酸的4,4-二芳基-3-丁烯衍生物抑制活性具有较好的预测能力.
-
6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究
本文采用比较分子力场分析法(CoMFA),系统研究了自行合成的34个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物和参比化合物CCI-17810的三维定量构效关系.所建立CoMFA模型的交叉相关系数q2值为0.663,具有较强的预测能力.利用CoMFA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中哌嗪末端N原子上不同取代基对抗血小板聚集活性的影响,为进一步结构优化提供了重要信息.
-
新型四氢萘类抗真菌化合物的三维定量构效关系研究
采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),系统研究了49个新型四氢萘类化合物抗真菌活性的三维定量构效关系.在CoMFA研究中,考察了网格点步长对统计结果的影响.在CoMSIA研究中,研究了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响,发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合可得到佳模型.所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.618和0.613,均具有较强的预测能力.利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中苯环和氨基上各位置取代基对抗真菌活性的影响,为进一步结构优化提供了重要依据.
-
2-吲哚酮类血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系
目的:建立血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系.方法:从报道的2-吲哚酮类VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂中选取35个化合物,采用分子全局低能量构象以小二乘匹配法叠合分子建立比较分子力场分析(CoMFA)模型.结果:模型的交叉验证系数Q2=0.625,传统相关系数r2=0.968,F5,29=175.475,标准误S=0.124.结论:利用CoMFA方法建立的化合物三维定量构效关系模型有较好的预测能力,可以指导新的活性更优的抑制剂的合成.
-
1,3-二氢苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮类非竞争性mGluR2/3拮抗剂的三维定量构效关系
目的 本研究采用比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),系统研究了30个1,3-二氢苯并[b][1,4]二氮杂卓-2.酮类非竞争性代谢型谷氨酸受体2/3(mGluR2/3)拮抗剂的三维定量构效关系.方法 通过考察网格点步长对CoMFA研究统计结果和各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对CoMSIA研究统计结果的影响,建立了3D-QSAR模型,发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合可得到佳模型.结果 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.729和0.713,均具有较强的预测能力.结论 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构与生物活性的关系,为进一步结构设计和优化提供了重要依据.
-
人类A3腺苷受体配基稠合1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物的3D-QSAR研究
目的建立人类A3腺苷受体配基稠合1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物的三维定量构效关系,为设计高活性的该类化合物提供依据.方法利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)建立39个该类化合物的三维定量构效关系模型.结果CoMFA和CoMSIA模型均有良好的预测能力,但CoMSIA模型包含的力场较全面,给出信息更丰富.结论CoMSIA模型可为该系列化合物的进一步结构改造提供指导.
-
基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计:计算机模拟方法
HIV整合酶是一种病毒编码蛋白质,它催化病毒DNA整合进入宿主基因组,这为开发新的抗HIV和抗艾滋病疗法提供了一个重要的靶标.综述通过计算机模拟方法进行基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计,内容包括基于配体(如药效团)和基于靶向(如对接)的设计方法以及三维定量构效关系研究.
-
双吗啉类PI3Kα抑制剂的自组织分子场分析
采用自组织分子场分析(SOMFA)构建了39个双吗啉类磷脂酰肌醇-3激酶α(PI3Kα)抑制剂的三维定量构效关系模型.交叉验证相关系数(q2)、非交叉验证相关系数(r2)、标准偏差(SEE)分别为0.636、0.702和0.581,立体场和静电场的贡献分别为0.7和0.3,并用测试集进行了验证.测试集非交叉验证相关系数(r2red)为0.808.该模型具有显著的统计学意义,为进一步开发新的双吗啉类PI3Kα抑制剂奠定了基础.
-
1-(1,4-苯并二(噁)烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类α1受体拮抗剂的合成、生物活性及3D-QSAR研究
为寻找新的1,4-苯并二(噁)烷类α1受体拮抗剂,选取1,4-苯并二(噁)烷为母核,以儿茶酚和取代苯酚为原料,分别经关环、水解、成酰胺、取代、成盐等反应合成了6个新的目标化合物(7a-7f),结构已通过ESI-MS、1H NMR、IR及HR-MS确证.初步药理活性实验结果表明,受试化合物具有中等强度的α1-肾上腺素受体拮抗活性,其中目标化合物7epA2值大于7.00,有进一步研究的价值.运用Sybyl软件对本类化合物开展了3D-QSAR研究,结合本课题组前期工作,构建了1-(1,4-苯并二(噁)烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类化合物的CoMFA模型,q2=0.753,r2=0.986,为该类α1受体拮抗剂进一步的结构优化提供了理论依据.
-
新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物的三维定量构效关系研究
目的 建立具有预测能力的新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物三维定量构效关系(3D-QSAR)模型.方法 通过对具有抗锥体虫活性的二芳基三嗪类化合物库进行结构分析,利用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),建立3D-QSAR模型.结果 模型具有较高q2(q2CoMFA=0.697,q2CoMSIA=0.561)和r2(r2CoMFA=0.998,r2CoMSIA=0.966)值,表明2组模型具有较高的拟和能力及预测能力.结论 建立的CoMFA和CoMSIA模型均具有良好的预测能力,为设计更高活性的新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物提供了理论依据和研究方向.
-
噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶抑制药三维定量构效关系研究
目的:通过构建噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)抑制药的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,用于其结构改造及发现具有更高生物活性的11β-HSD抑制药.方法:基于骨架叠合的模式,采用比较分子力场分析(CoMFA)的方法,构建噻嗪类衍生物定量构效关系模型,并用分子对接的方法对已构建的3D-QSAR模型进行验证.结果:得到了高精度的11β-HSD抑制药的3D-QSAR模型(CoMFA:q2=0.346,r2=0.850;其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).结论:本文构建的3D-QSAR模型可为11β-HSD抑制药骨架各个位点的化学修饰,实施定向合理设计,为开发新型抗2型糖尿病药物提供理论基础.
-
抗肿瘤药鬼臼毒素衍生物构效关系的研究
目的:探讨鬼臼毒素衍生物的三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)及活性部位。方法:用比较分子力场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)方法对鬼臼毒素23个衍生物进行了三维定量构效关系研究,然后用AM1(Austinmodel1)方法进行计算,讨论它们的3D-QSAR及活性部位。结果:以CoMFA方法建立了一个有较强预测能力的QSAR模型。在对体外L1210白血病细胞生长的抑制活性上,C4位为改变活性的有效修饰位点;其B环是药物分子接受电子部分,对保持此类药物的生物活性有重要作用;E环及其含氧取代基是分子的负电中心。结论:所得CoMFA模型可预测该类化合物的活性,化合物B环及E环是重要的活性部位。