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阿片类药物透过血脑屏障的三维构效研究
目的:建立药物透过血脑屏障的三维构效模型,为药物分子设计提供理论依据.方法与结果:利用比较分子力场分析方法建立了阿片类药物透过血脑屏障的三维定量构效模型,该模型有较高的预测能力,交叉验证系数r2cv=0.718,相关系数r2=0.978,F3,7=67.902,标准偏差SE=0.209.结论:根据CoMFA模型系数等势图,解释了该类药物透过血脑屏障的构效关系.
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噻唑烷二酮和芳酮酸类PPARγ激动剂三维定量构效关系研究
目的建立PPARγ激动剂-噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物的三维定量构效关系，为设计高活性PPARγ激动剂提供结构信息。方法与结果用比较分子力场分析方法得到噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物CoMFA模型，其交叉验证相关系数R2=0.656，非交叉验证相关系数R2=0.982，F10，37=201.1，绝对误差SE=0.115。结论从CoMFA系数等势图中揭示芳酮酸类化合物较噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因，提示芳酮酸类化合物与PPARγ结合时形成了不同于BRL-PPARγ复合物晶体的结合腔。
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选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效研究
目的:建立环氧合酶-2选择性抑制剂的三维构效关系,设计新型的环氧合酶-2抑制剂.方法和结果:通过44个抑制剂与环氧合酶-2的对接确定分子的叠合模式,利用比较分子力场分析方法建立了44个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效模型.模型的交叉验证系数RCV2=0.709,传统相关系数RCV2＝0.911,F5,38＝75.66,标准偏差SE＝0.242.结论:利用DOCK和CoMFA相结合的方法提供了分子设计的新途径.
关键词： 环氧合酶-2 选择性环氧合酶-2抑制剂 比较分子力场分析 对接 -
有抗疟活性的丙烯酰胺类化合物的合成和三维定量构效关系研究
目的研究丙烯酰胺类化合物抗疟活性的三维构效关系.方法采用比较分子力场分析(CoMFA)方法.结果分别建立了丙烯酰胺类化合物抑制氯喹耐药疟原虫株(W2)和抑制氯喹敏感疟原虫株(D6)活性的三维构效关系.结论抗氯喹耐药疟原虫株活性主要与化合物的立体因素有关,而抗氯喹敏感疟原虫株的活性与化合物的立体因素以及电性因素同时相关.
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芳构酶抑制剂7α-取代雄甾二酮三维定量构效关系的研究
目的建立7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型,为设计高效芳构酶抑制提供理论依据.方法利用比较分子力场分析方法,建立了30个7α-取代雄甾二酮芳构酶抑制剂的三维定量构效模型.结果该模型的交叉验证相关系数R2cv=0.721,非交叉验证相关系数R2=0.994,标准偏差SE=0.062,F=170.787.用此模型预测了4个芳构酶抑制剂的活性,结果与实验值相符.结论该模型有较高的预测能力,可为甾体芳构酶抑制剂的结构优化提供理论指导.
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非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系
目的进一步研究6-(1-萘甲基)取代胸腺嘧啶类(HEPT)HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系.方法利用比较分子力场分析方法(CoMFA)对14个新合成的6-(1-萘甲基)取代HEPT类似物进行三维定量构效关系研究;对化合物与HIV-1逆转录酶的非底物结合部分(NNBP)作用情况进行了对接(Dock)研究;并建立了回归方程.结果用模型预测了2个6-(1-萘甲基)取代HEPT类化合物的-logEC50值,结果得以验证.空间立体效应占85.7%,静电立场效应占14.3%.结论对接结果显示:在NNBP中,化合物以蝴蝶双翅形的构象伸展开来,并以芳环与结合腔表面的芳香性氨基酸残基产生疏水性相互作用.6-位引入(1-萘甲基)可显著提高化合物的生物活性,空间效应是影响活性的主要因素,此模型可为进一步的结构优化提供理论指导.
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联苯双酯衍生物的定量构效关系研究
目的研究联苯双酯衍生物的降酶活性.方法用CoMFA对联苯双酯的单酯衍生物进行定量构效关系研究.结果与结论建立了化合物活性与分子场特征之间的关系.
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2-吲哚酮类血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系
目的:建立血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系.方法:从报道的2-吲哚酮类VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂中选取35个化合物,采用分子全局低能量构象以小二乘匹配法叠合分子建立比较分子力场分析(CoMFA)模型.结果:模型的交叉验证系数Q2=0.625,传统相关系数r2＝0.968,F5,29＝175.475,标准误S＝0.124.结论:利用CoMFA方法建立的化合物三维定量构效关系模型有较好的预测能力,可以指导新的活性更优的抑制剂的合成.
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非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物三维定量构效关系
目的建立非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物的三维定量构效模型,为设计高效的非甾体类孕酮受体激动剂提供理论依据.方法利用比较分子力场分析方法,建立31个非甾体类5-亚苄基类取代-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉人体内孕酮受体激动剂三维定量构效模型.结果该模型的交叉验证相关系数q2=0.780,非交叉验证相关系数R2=0.983,标准误SE=0.092,F=157.531.用此模型预测了3个非甾体类孕酮受体激动剂的活性,结果与实验值相符.结论该模型具有较好的预测能力,可为非甾体类孕酮受体激动剂的结构优化提供理论指导.
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1-(1,4-苯并二(噁)烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类α1受体拮抗剂的合成、生物活性及3D-QSAR研究
为寻找新的1,4-苯并二(噁)烷类α1受体拮抗剂,选取1,4-苯并二(噁)烷为母核,以儿茶酚和取代苯酚为原料,分别经关环、水解、成酰胺、取代、成盐等反应合成了6个新的目标化合物(7a-7f),结构已通过ESI-MS、1H NMR、IR及HR-MS确证.初步药理活性实验结果表明,受试化合物具有中等强度的α1-肾上腺素受体拮抗活性,其中目标化合物7epA2值大于7.00,有进一步研究的价值.运用Sybyl软件对本类化合物开展了3D-QSAR研究,结合本课题组前期工作,构建了1-(1,4-苯并二(噁)烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类化合物的CoMFA模型,q2=0.753,r2=0.986,为该类α1受体拮抗剂进一步的结构优化提供了理论依据.
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抗肾癌药物吡啶杂环类PI3K抑制剂的三维定量构效关系研究
目的:研究抗肾癌药物吡啶杂环类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),为新型抗肾癌药物的设计与研发提供参考.方法:收集30个吡啶杂环类PI3K抑制剂分子的结构和活性值[即半数抑制浓度的负对数(pIC50)]数据,使用Sybyl-X 1.1软件进行分子叠合后,构建比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性分析(CoMSIA)模型,对PI3K抑制剂分子的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场进行考察;使用Sybyl-X 1.1软件进行分子对接,对PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白的作用机制进行分析;使用PyMOL V1.5软件设计新的PI3K抑制剂分子,并利用CoMFA和CoMSIA法对其活性进行预测.结果:CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数分别为0.617、0.601,拟合验证系数分别为0.969、0.974,外部验证复相关系数分别为0.656、0.670.在CoMFA模型中,立体场和静电场的贡献值分别为56.2%、43.8%;在CoMSIA模型中,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场的贡献值分别为41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%.分子叠合后,在公共骨架R1取代基附近引入空间位阻较小、正电性及亲水性较强的基团均可有助于增强分子活性.分子对接结果显示,PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白中的关键氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3个氢键,长度分别为1.84、1.99、1.99?.根据上述信息共设计了6个新分子,其中2个活性较高的分子的预测pIC50分别为3.211、3.247(CoMFA法)和3.238、3.222(CoMSIA法).结论:新建CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力和统计学稳定性.分子立体场对分子活性的贡献值大于静电场,同时疏水场对分子活性的影响也不容忽视.吡啶杂环类PI3K抑制剂与受体靶标蛋白具有较强的氢键作用.3D-QSAR可为后续新的PI3K抑制剂分子的设计、改造及药物研发提供参考.
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CCR5小分子拮抗剂结构与抗HIV活性构效关系的研究
目的 本文针对51个具有CCR5拮抗剂作用的咪唑并吡啶衍生化合物进行构效关系研究,希望能够为设计此类小分子药物提供依据.方法 运用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)这2种经典的三维定量构效关系(3D-QSAR)方法,分别建立了相应的模型,进行分子结构和抗病毒活性彼此关系的分析.结果 CoMFA模型的交叉验证系数q2和相关系数r2分别为0.617和0.825,立体场和静电场对活性的贡献为62％和38％;CoMSIA模型的交叉验证系数q2和相关系数r2分别为0.599和0.810,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为9.8％、12.5％、33.8％、30.8％和13.1％.结论 这2种模型都显示出了较好的预测性和稳定性,其三维等势图也证实了这些化合物拮抗CCR5的构效关系.
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噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺类SIRT1～3抑制剂的3D-QSAR模型建立及初步分析
目的 选取33个噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺类SIRT1～3抑制剂,进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,为筛选高活性SIRT1～3抑制剂的研究奠定基础.方法 通过2种经典的比较分子力场分析(CoMFA)法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)法,针对SIRT 1～3抑制剂依次建立3组3D-QSAR模型,进行构效关系研究.结果 CoMFA模型交叉验证系数q2分别为0.814、0.833、0.726,相关系数r2分别为0.999、1.000、0.981;CoMSIA模型q2分别为0.716、0.785、0.608,r2分别为0.924、0.990、0.962.结论 3组3D-QSAR模型均具有较好预测能力和较强稳定性,可为SIRT1～3抑制剂的设计和筛选提供可靠的理论依据.
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噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究
目的 应用三维定量构效关系(3D-QSAR)研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据.方法 针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)2种经典的方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系.结果 CoMFA模型的交叉验证系数q2为0.796,相关系数r2为0.978;CoMSIA模型的q2以及r2分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响.结论 该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础.
