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抗HIV新药——CCR5拮抗剂马拉韦罗
艾滋病病毒(HIV)突变耐药是艾滋病治疗中的一个突出问题,为此人们必须不断研制新型药物来抵抗出现的耐药株.2007年8月7日,抗HIV新药--CCR5拮抗剂马拉韦罗被美国食品药品管理局(FDA)批准上市.该文综述了马拉韦罗的作用机制、药动学、药效学、临床研究、不良反应以及与其他药物的相互关系等.
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CCR5拮抗剂TAK-779的合成工艺改进
目的:优化合成路线并合成小分子CCR5拮抗剂TAK-779. 方法:该优化后的合成路线以溴苯为起始原料,经傅克酰基化、还原、环合等反应得到目标化合物TAK-779. 结果与结论:目标化合物和中间体的结构经1H-NMR和FAB-MS确证.该路线优化了合成工艺,合成TAK-779总收率为17.3%.该路线收率高,原料易得,成本低廉,操作简单.
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一种小分子抗病毒药物maraviroc
尽管目前市场上有多种AIDS治疗药物,但由于逆转录病毒易出现耐药性,必须通过现有药物的更新换代来克服病毒耐药性带来的问题.目前一种新的小分子抗病毒药物maraviroc可以特异性拮抗化学因子CCR5受体,而CCR5受体是HIV感染的必经途径,因此它可以作为一种广谱抗HIV药物.前期临床试验结果表明,maraviroc具有良好的药代动力学和安全特性,因此在HIV的联合治疗中具有广阔前景.目前maraviroc已经进入Ⅲ期临床试验.
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小分子CCR5拮抗剂研究进展
趋化因子受体5(CCR5)是HIV-1侵入宿主细胞的主要辅助受体之一.目前已发现许多小分子CCR5拮抗剂,其中一些化合物已进入临床研究和应用.本文介绍了小分子CCR5拮抗剂的作用机制,综述了近几年来各种不同结构类型的小分子CCR5拮抗剂的研究进展.
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单克隆抗体HIV进入抑制剂PRO140
HIV病毒株可分为R5嗜性和X4嗜性,它们分别通过趋化因子CCR5和CXCR4辅助受体进入CD4细胞.在HIV的整个发展进程中,可常发生其病毒株由R5嗜性转型为X4嗜性,且也有可能某个体同时被R5嗜性和X4嗜性病毒感染,而CCR5拮抗剂则对X4嗜性病毒无效.由Progenics制药公司开发的用于治疗HIV感染的人源化单克隆抗体CCR5拮抗剂PRO140为一种新型HIV进入抑制剂,可与CCR5受体的特殊区段紧密结合,对CCR5产生拮抗作用,从而抑制HIV通过这一辅助受体进入靶细胞;而且PRO140在发挥其抗HIV作用的同时,并不会干扰正常的CCR5功能.
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抗艾滋病药
自抗逆转录病毒疗法问世以来,HIV-1感染者的生活质量和生存时间得到了显著改善.然而,随着多药耐药病毒株的出现,现有治疗药物逐渐无法有效控制患者体内的HIV-1繁殖,因此开发作用机制新颖的抗艾滋病药物也变得更加刻不容缓.趋化因子受体CCR5为HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一,近年来以CCR5为靶点的抗艾滋病药物越来越受到关注.武田制药(Takeda)公司和Tobira Therapeutics公司合作开发的抗艾滋病药cenieriviroc (代号:TAK- 652;TBR- 652)为一种口服有效的CCRS/CCR2双重抑制剂,临床研究证实,本品可有效降低HIV-1感染者体内的病毒载量;此外,其在人体内具有优良的药动学特性,且耐受性良好,不会引发剂量限制性不良反应.
关键词： cenlcrlvlroc 艾滋病 CCR5拮抗剂 -
CCR5小分子拮抗剂结构与抗HIV活性构效关系的研究
目的 本文针对51个具有CCR5拮抗剂作用的咪唑并吡啶衍生化合物进行构效关系研究,希望能够为设计此类小分子药物提供依据.方法 运用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)这2种经典的三维定量构效关系(3D-QSAR)方法,分别建立了相应的模型,进行分子结构和抗病毒活性彼此关系的分析.结果 CoMFA模型的交叉验证系数q2和相关系数r2分别为0.617和0.825,立体场和静电场对活性的贡献为62％和38％;CoMSIA模型的交叉验证系数q2和相关系数r2分别为0.599和0.810,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为9.8％、12.5％、33.8％、30.8％和13.1％.结论 这2种模型都显示出了较好的预测性和稳定性,其三维等势图也证实了这些化合物拮抗CCR5的构效关系.
