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苯达莫司汀单药治疗难治性霍奇金淋巴瘤完全缓解1例并文献复习
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）的年轻患者逐渐增多，80%以上的HL经单纯化疗或化疗联合放疗可获得完全缓解。然而，经一线治疗后，15%～20%的患者原发耐药或复发。目前，对于复发或难治性霍奇金淋巴瘤的治疗仍是一项巨大的挑战。苯达莫司汀（bendamustine）是一种兼具烷化剂和抗代谢作用的双功能氮芥衍生物，已广泛用于非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤和乳腺癌等实体肿瘤的治疗，其疗效确切，不良反应小，安全性高。本文报告1例难治性HL患者，经苯达莫司汀单药治疗后完全缓解。
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硼替佐米联合苯达莫司汀治疗淋巴浆细胞淋巴瘤一例
患者女,66岁,2007年6月19日因发现右腋窝肿块就诊于我院.入院查体:双侧颈部、腋下、腹股沟触及多个肿大淋巴结,肝脾无肿大,骨髓活检正常.颈部淋巴结病理:淋巴浆细胞淋巴瘤,CD20、Bcl-2、CD79均阳性,Bcl-6、CD3、CD5、CD56均阴性,CD38部分阳性.骨髓细胞学未见异常改变.骨髓病理:造血成分40％,三系均可见,细胞形态与比例基本正常,一处可见成熟淋巴细胞聚集灶.免疫组化:髓过氧化物酶、CD15、CD20、CD38弱阳性,IgA、IgM、IgG阴性,CD79a弱阳性,血清免疫球蛋白均正常,诊断淋巴浆细胞淋巴瘤Ⅲ期B.经6周期标准"CEOP方案(环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、泼尼松)化疗,浅表淋巴结明显缩小,复查正电子发射断层一X线计算机体层成像(PET-CT)达完全缓解.
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苯达莫司汀代谢相关基因的单核酸多态性研究进展
苯达莫司汀,4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}-丁酸,1963年由德国科学家合成,是一种兼具烷化剂和抗代谢特性的低毒抗肿瘤药.苯达莫司汀有3个基团(烷基化基团、苯并咪唑环和丁酸侧链),烷基化基团是功能基团,发挥抗肿瘤活性;苯并咪唑环起嘌呤类似物作用,发挥抗代谢作用.在高浓度时,苯达莫司汀主要表现出烷基化药物特性,引起脱氧核糖核酸(DNA)交联作用,直接抑制DNA复制、修复和转录.
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华氏巨球蛋白血症的治疗进展
华氏巨球蛋白血症为一较罕见的淋巴浆细胞淋巴瘤,伴有IgM单克隆球蛋白血症,该病为不可治愈的惰性B细胞肿瘤.随着其发病机制研究的日益深入以及各种新药的研制,患者临床预后有了较大改善,针对各种临床伴发状况的治疗也有了更清晰的选择.本文综述华氏巨球蛋白血症的临床治疗进展.
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盐酸苯达莫司汀临床给药过程中的降解产物及其结构确证
目的 研究盐酸苯达莫司汀临床给药过程中的降解产物并对其结构进行确证.方法 用高效液相色谱仪考察盐酸苯达莫司汀氯化钠水溶液(0.5 mg·mL-1)室温条件下随时间增加的降解情况,再用高分辨的Thermo Scientific LCQ Fleet LC/MS4系统进行多级质谱扫描,获得相对分子质量信息,后使用高分辨率和高灵敏度的Thermo Scientific Q Exactive LC/MS2系统获得元素组成,确证降解产物结构.结果 随着时间增加,降解产物HP1和HP2的量随着盐酸苯达莫司汀氯化钠水溶液在室温条件下放置时间增加而逐渐增加；通过LCQ Fleet LC/MS4分析获得降解产物HP1和HP2的相对分子质量分别为339和321,再通过高分辨质谱Q Exactive分析,获得降解产物HP1和HP2的元素组成分别为C16H23O3N3Cl和C16H24O4N3,进一步确证了降解产物HP1和HP2的结构.结论 盐酸苯达莫司汀临床给药过程中容易发生降解,产生一羟基取代降解产物HP1和二羟基取代降解产物HP2,建议临床上应在短时间内配制并使用盐酸苯达莫司汀注射液,保证盐酸苯达莫司汀的安全和疗效.
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人血浆中苯达莫司汀和活性代谢产物γ-羟基苯达莫司汀的LC-MS/MS法测定
建立了液相色谱-串联质谱法测定人血浆中的苯达莫司汀(1)和活性代谢产物γ-羟基苯达莫司汀(2),并考察2的同分异构体对测定的影响.使用Synergi Hydro-RP柱,以甲醇:5 mmol/L乙酸铵溶液(含0.1％甲酸)(54∶46)为流动相,流速梯度洗脱.采用电喷雾电离源,多反应监测模式,正离子检测.在人血浆中共检测到4种羟基代谢物(m/z374.1),其中,2的3种同分异构体的峰面积之和不足其1％.人血浆中1和2在3～8 000 ng/ml和1.5～1 000 ng/ml范围内线性关系良好.1、2的日内和日间RSD小于6.0％和8.0％,准确度为96.2％～106.0％和98.6％～103.0％.
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苯达莫司汀联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合化疗治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤疗效和安全性的Meta分析
目的 通过meta分析探讨苯达莫司汀联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合化疗治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的疗效和安全性,从而为惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的治疗提供佳的选择.方法 采用Cochrane系统评价方法,计算机检索所有与利妥昔单抗、苯达莫司汀治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的随机对照试验(RCT),评价纳入研究的方法学质量并进行资料提取后,采用StataMP 14.0软件进行Meta分析.结果共有2篇随机对照研究和1篇回顾性研究纳入meta分析中.利妥昔单抗联合苯达莫司汀比起利妥昔单抗联合化疗有着更低的毒性反应,差异有统计学意义,尤其在Ⅲ～Ⅳ级血液相关中性粒细胞减少(RR=0.58,95％CI=0.48～0.70,P<0.001).结论 meta 分析结果表明利妥昔单抗联合苯达莫司汀比起利妥昔单抗联合化疗在治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤方面有着更好的毒性耐受,但目前没有足够的证据证明在无进展生存期和完全缓解率方面两者存在差异.
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新型抗肿瘤药物——苯达莫司汀
盐酸苯达莫司汀(Bendamustine hydrochloride)由美国Cephalon 公司研制开发,商品名为Treanda.该药为注射剂,于2008年3月由美国食品药品管理局批准上市,用于治疗慢性淋巴细胞生白血病(Chronic lymphocyticleukaemia,CLL).
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高效液相色谱荧光检测法测定人血浆中苯达莫司汀及γ-羟基化苯达莫司汀浓度
目的 建立测定人血浆中苯达莫司汀及γ- 羟基化苯达莫司汀浓度的高效液相色谱荧光检测法.方法 色谱柱为Agilent C18 柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为0.01 mol·L-1 磷酸二氢钾水溶液-乙腈(68∶32,v/v);荧光检测器激发波长328 nm,发射波长420 nm.结果 高、中、低3 种浓度的苯达莫司汀(16000、5000、500 μg·L-1)和γ-羟基化苯达莫司汀(800、250、25 μg·L-1)平均相对回收率分别为96.5%、100.3%、103.3%和98.7%、100.1%、101.3%;绝对回收率分别为54.1%、54.1%、55.6%和62.3%、64.3%、68.5%;日内、日间差RSD 均低于5%(n=5);低定量限分别为200 μg·L-1 和10 μg·L-1;线性范围分别为200~20000 μg·L-1和10~1000 μg·L-1.结论 该方法灵敏、准确、简单、快速,可用于临床血药浓度监测和药动学研究中同时测定苯达莫司汀及γ-羟基化苯达莫司汀浓度.
关键词： 苯达莫司汀 γ-羟基化苯达莫司汀 血药浓度 高效液相色谱荧光检测 -
UPLC-MS/MS法测定人血浆中苯达莫司汀的浓度
目的:建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS法)测定人血浆中苯达莫司汀浓度.方法:血浆经甲醇乙腈沉淀蛋白后,以含5 mmol·L-1甲酸铵、0.1％甲酸水(A)-乙腈(B)为流动相,梯度洗脱(0～1.4 min,70％A→0％A;1.4～2.4 min,0％A;2.4～2.6 min,0％A→70％A;2.6～4.0 min,70％A),进样器内温度8℃,流速0.3 mL·min-1,采用Waters Acquity-UPLC BEH(R) C18(2.1 mm×50 mm,1.7 μm)色谱柱作为分析柱,柱温40℃;电喷雾离子化(ESI+)串联质谱检测,毛细管电压3 kV,锥孔电压50 V;苯达莫司汀和苯丁酸氮芥(内标)的多反应监测(MRM)扫描离子对分别为m/z 358.1→228.1和m/z 304.1→192.1.B细胞惰性淋巴瘤患者按照120 mg· m-2·d-1静脉滴注盐酸苯达莫司汀,采集血样进行药代动力学分析.结果:血浆苯达莫司汀质量浓度在5～1 000ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.998 1),日内和日间精密度(RSD)均小于15％,相对误差为-0.40％～-8.61％,提取回收率为102.8％～104.8％;基质效应为84.8％～92.0％.完成2例受试者静脉滴注给药(120 mg·m-2·d-1,滴注120 min)药代动力学分析,达峰浓度(Cmax)为(4 578±200)ng·mL-1,半衰期(T1/2)为(0.582±0.356)h,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)为(6 821±2 179)ng·h·mL-1.结论:该方法简便、准确,灵敏度高,检测时间短,适用于苯达莫司汀的药代动力学研究以及临床上对血浆中苯达莫司汀浓度监测.
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苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗胃外复发黏膜相关淋巴组织淋巴瘤
目的 探讨利妥昔单抗联合苯达莫司汀(R-Benda)治疗胃外复发黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)的疗效.方法 回顾性分析接受R-Benda方案化疗的10例诊断为复发胃外的MALT淋巴瘤患者临床资料.9例患者分别在化疗第2天和第3天接受90 mg/m2苯达莫司汀,1例患者因体能原因接受70 mg/m2苯达莫司汀;所有患者均在第1天接受375 mg/m2利妥昔单抗治疗;21 d为1个疗程.结果 8例患者接受了6个疗程化疗,1例患者因个人原因仅接受5个疗程化疗,另外1例老年患者在接受3个疗程化疗后疾病进展.8例患者达到了完全缓解,1例患者达到了部分缓解,另外1例老年患者在化疗4个疗程后因疾病进展而死亡.患者主要存在血液学不良反应事件,但程度较轻.中位随访24个月(5～43个月),9例患者生存,其中8例处于疾病缓解期.结论 R-Benda方案治疗胃外复发MALT淋巴瘤疗效好,而且不良反应轻.
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苯达莫司汀在淋巴系统恶性肿瘤中的临床应用进展
盐酸苯达莫司汀是一种双功能烷化剂,对许多肿瘤有临床活性.作为新出现的氮芥类抗肿瘤药物,苯达莫司汀显著提高了患者的耐受性,且没有降低临床活性.虽然已被广泛应用了40多年,但直到20世纪90年代,才在淋巴系统疾病中得到了系统的研究.苯达莫司汀分子较其他烷化剂分子更稳定,能引起更广泛和更持久的DNA损伤.苯达莫司汀的作用机制尚不明确,但是已成为一个独特的抗肿瘤药物.不像其他的烷化剂,苯达莫司汀主要的作用靶点是切除修复通路,而不是错配修复通路,激活DNA损伤应急反应,诱导凋亡,抑制有丝分裂检查点和诱导有丝分裂障碍.文章就苯达莫司汀治疗慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤中的作用进行综述.
