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癌基因BRAF突变在黑色素细胞痣与黑色素瘤中的作用
BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogenehomolog B1)是一种癌基因,位于RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路上.2002年以来,学者们相继发现在黑色素瘤中存在高频率的BRAF突变,这种T到A的突变发生在第15号外显子激酶结构域的单个位点,导致第600个密码子编码的氨基酸发生错义突变(BRAF~(V600E)),从而激活RAS/RAF/MEK/ERK通路,揭示可能与肿瘤发生相关~([1]).
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骨髓增生异常综合征患者造血细胞膜因子受体后信号通路的研究进展
近年研究发现骨髓增生异常综合征(MDS)患者造血细胞膜因子受体后信号通路有多种异常,这些异常与恶性克隆细胞凋亡减少、恶性增殖和分化障碍有关.现对此研究进展进行综述.一、Ras/Raf/MEK/ERK通路1.正常造血中的Ras/Raf/MEK/ERK通路:许多促进增殖、抑制凋亡的细胞因子能激活Ras/Raf/MEK/ERK[又称促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPK)]通路,常见的如EPO、干细胞因子(SCF)、G-CSF、GM-CSF、IL-3.以及近年发现的FMS样的酪氨酸激酶3(fmslike tyrosine kinase-3,Flt3)配体FL、血小板生成素(TPO)和表皮生长因子(EGF)等[1].配体和受体结合,使得胞质中包含SH2区的蛋白Shc和受体C末端相联系并引导Ras蛋白和三磷酸鸟苷(GTP)与细胞膜结合,Ras、GTP复合体进而通过Scr家族激酶激活Raf蛋白.
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肿瘤靶向治疗新探:多靶点Raf激酶抑制剂
随着对肿瘤分子机制的加深理解,对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展.蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物之一,通过阻碍细胞内分子传导通路,影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展.在Raf/MEK/ERK信号传导通路中,Raf激酶发挥着至关重要的作用.尽管在正常组织中Raf激酶的功能尚未明朗,但现有的基础及临床研究结果均显示,Raf基因的上调及其蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中,包括肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌等.索拉非尼是全球首个口服的Raf激酶抑制剂.此外,作为一个多靶点药物,索拉非尼同时具有针对包括VEGFR与PDGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑制功能.目前美国FDA已经批准索拉非尼用于治疗转移性肾癌.另外,该药物在针对黑色素瘤、肝癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌的临床研究中也已经显示出一定的疗效.本综述将简要说明Raf激酶在正常与肿瘤细胞中的功能以及在不同肿瘤中的作用机制,并重点介绍索拉非尼的临床应用及研究.
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BRAF基因突变对结直肠癌诊治的影响
结直肠癌(CRC)是临床常见的恶性肿瘤,其发病率、死亡率在国内外均处于前列,极大的威胁人们的生命健康.BRAF基因编码B-Raf蛋白,在Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中起到重要的转导作用.BRAF基因突变90％ 以上为BRAF V600E,可引起MAPK通路异常活化,促进多种肿瘤的发生.BRAF突变的检测对CRC的诊治起到重要作用,可辅助CRC的鉴别诊断、有效简化林奇综合征的筛查流程,预测疾病特点和预后(提示生存期缩短),指导治疗方案的选择(联合靶向治疗可能的获益更大).
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miR-27a-3p调控Ras/Raf/MEK/ERK信号通路抑制肾透明细胞癌细胞增殖的研究
目的 探讨miR-27a-3 p对肾透明细胞癌细胞Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的作用,观察其对肾透明细胞癌细胞增殖的影响.方法 使用脂质体试剂lipofectamine 2000将miR-27a-3p模拟物或miR-NC转染至肾透明细胞癌细胞株Caki-1和A-498;qRT-PCR和Western blot检测miR-27a-3p的靶基因KRAS及下游通路蛋白的表达;流式细胞仪检测细胞周期;噻唑蓝(MTT)检测细胞活力;集落形成实验检测细胞增殖能力.结果 KRAS基因和下游通路蛋白的表达降低;转染miR-27a-3p后的肾透明细胞癌细胞周期明显被抑制,G0/G1期的细胞比例上升(P<0.01);肾透明细胞癌细胞活力和增殖能力降低(P<0.05).结论 过表达miR-27a-3p在体外可以显著降低肾透明细胞癌细胞Ras/Raf/MEK/ERK蛋白的表达,进而显著抑制其增殖能力.
关键词： 微小RNA 肾透明细胞癌 RAS/RAF/MEK/ERK通路 增殖 -
Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血早期作用的研究
目的 探讨高血糖加重脑梗死机制与Ras/Raf/丝裂原激活蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导通路的关系.方法 通过大鼠尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)及大脑中动脉闭塞(MCAO)术造成大鼠糖尿病脑缺血模型.将大鼠分成假手术组、健康大鼠脑缺血组、2型糖尿病(T2DM)大鼠脑缺血组、PD98059组,每组12只.PD98059组于MCAO术前30min尾静脉注射PD98059(3 mL/kg).MCAO术后2h给各组大鼠做神经学评分,取脑组织标本.应用免疫组织化学、蛋白质印迹法(Western blotting)测定大鼠磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)蛋白的表达,应用TUNEL检测神经细胞凋亡情况.结果 除假手术组外,其他3组均有不同程度的神经功能缺损、神经细胞凋亡,且差异有统计学意义(P＜0.01).p-ERK1/2蛋白在假手术组偶见表达,在健康大鼠脑缺血组、T2DM大鼠脑缺血组表达明显升高(P＜0.01),且T2DM大鼠脑缺血组升高更加明显(P＜0.01).PD98059组p-ERK1/2蛋白表达较少.免疫组织化学和Western blotting结果基本一致.结论 Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在局灶性脑缺血早期能促进神经细胞的凋亡,糖尿病加重脑梗死与Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路有关.
