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孕激素受体亚型在乳腺癌中的研究
诸多临床试验验证了雌激素受体及孕激素受体对乳腺癌辅助内分泌治疗的预测价值.孕激素受体存在多种亚型,其中研究较多的是A亚型和B亚型.它们为同一基因编码,但转录水平有所不同.A、B亚型的氨基端分别由不同的氨基酸序列组成,这可能是造成A,B亚型功能差异的原因.PR-A过表达和HER-2过表达、较高的肿瘤等级、低分化属性、侵袭性表型、内分泌治疗效果相关.现对孕激素受体亚型在乳腺癌中的表达及其作用作一综述.
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雌激素对子宫内膜癌孕激素受体亚型调控的研究
目的研究不同剂量雌激素(雌二醇,E2)对子宫内膜癌细胞系中孕激素受体亚型在蛋白水平的调控,探讨雌激素、孕激素受体亚型与子宫内膜癌的关系.方法体外培养子宫内膜癌细胞系HEC-IB,分别用含5 nm、10 nm、20nm雌二醇的培养液分别作用于细胞24、48、72 h,以不含雌二醇的培养液培养细胞为自身对照.通过Western blot方法观察不同剂量雌激素对孕激素受体亚型A、B的蛋白水平调控的动态变化,并以乳腺癌细胞系MCF-7为对照.结果①HEC-IB细胞分别经5nm、10 nm、20nm的E2作用24、48、72 h后,与未加药的细胞相比,不同浓度、时间下E2对hPRB调控作用均不明显;而对hPRA的作用在E2 5 nm时下调,且随时间延长,下调作用越加明显;在10nm的第24、48h下降,其后渐上升,而在E2 20nm作用72 h时基本恢复加药前的水平.②MCF-7细胞分别经E2 5 nm、10 nm、20nm作用24、48、72 h后,与未加药的细胞相比较,各种浓度及时间下,E2对hPRA、B有上调作用的趋势;其中10 nm的E2上调作用较为明显,各种浓度的E2在第48h的上调作用更为显著.结论E2对hPR亚型的调控具有细胞特异性、时间及剂量的依赖性.HEC-IB细胞中,各种浓度、时间下E2对hPRB调控作用均不明显;而对hPRA的调控作用具有下调的趋势.
关键词： 孕激素受体亚型 子宫内膜癌 调控 Western blot -
橘荔散结丸有效部位对子宫肌瘤细胞EGF、EGFR、PR-A表达的影响
目的 探讨橘荔散结丸各有效部位对子宫肌瘤细胞孕激素受体亚型(PR-A)、表皮生长因子(EGF)、表皮生长因子受体(EGFR)表达水平的影响.方法 采用胶原酶消化法对人体的子宫肌瘤细胞进行原代培养,运用现代技术提取橘荔散结丸,将不同浓度的橘荔散结丸各有效部位作用于子宫肌瘤细胞24h后,分别采用酶联免疫法、免疫细胞化学技术及免疫荧光技术检测子宫肌瘤细胞EGF分泌变化、及EGFR和PR-A表达的改变.结果 与空白对照组相比:高浓度醇提物、水提醇沉液及挥发油组EGF分泌均显著下降,差异有统计学意义(P＜0.05)；橘荔散结丸醇提物、水提醇沉液、水提醇沉物及挥发油组EGFR阳性表达细胞的平均光密度(MOD)均显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05),挥发油组间成浓度依赖关系(P＜0.05)；各橘荔散结丸有效部位组PR-A阳性表达细胞的MOD呈显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05).与阳性对照米非司酮(RU486)组相比:橘荔散结丸的醇提物、水提醇沉液、水提醇沉物及挥发油的高浓度组的EGFR表达显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 本研究表明橘荔散结丸各有效部位可降低子宫肌瘤细胞EGF的分泌或调控子宫肌瘤细胞PR-A、EGFR的表达,各有效部位协同作用可能是橘荔散结丸治疗子宫肌瘤的主要机理之一,并且橘荔散结丸各有效部位对EGFR的降调作用优于RU486,为药物筛选、精简处方奠定基础.
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雌、孕激素受体亚型与妇科肿瘤
女性生殖器官是雌、孕激素作用的靶器官,一般认为,雌、孕激素通过其相应受体发挥作用,因此过去10余年,对雌、孕激素受体进行了广泛深入的研究,并将研究结果应用于临床,尤其在妇科恶性肿瘤方面,已将雌、孕激素受体作为内分泌治疗的指征,并取得了较好的疗效.近年来国外文献报道发现雌、孕激素受体均存在不同的亚型,与激素靶器官的生理和病理密切相关,已成为国内外研究的热点.本文仅对雌、孕激素受体亚型的基本特性及其与妇科肿瘤的关系进行简要介绍.
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孕激素及孕激素受体与卵巢癌关系的研究进展
卵巢癌是致死率高的妇科生殖系统恶性肿瘤,被称作"沉默杀手".卵巢癌病因、起源和发病机制至今尚不明确且有争议.孕激素在上皮性卵巢癌发生中的作用仍是研究的重点课题,相当多的流行病学资料表明孕激素在卵巢癌变过程中发挥保护卵巢的作用,口服避孕药和妊娠能够降低卵巢癌发生风险得到一致认可.孕激素通过基因组和非基因组作用介导发挥生理学效应,非基因组的作用越来越受到重视.研究认为孕激素受体阳性卵巢癌患者预后较好,孕激素受体B亚型可以独立地作为卵巢癌的预后因子.
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子宫内膜癌与正常子宫内膜组织中PR基因启动子区CpG岛甲基化的对比研究
目的 研究子宫内膜癌中孕激素受体亚型PRA、PRB表达与其启动子区甲基化状态的关系,探讨子宫内膜癌组织、细胞分子变化特征及孕激素受体亚型表达下调的机制.方法 ①应用免疫组化SP法检测子宫内膜癌组织中PRA、PRB蛋白的表达.②应用甲基化特异性PCR检测子宫内膜癌组织及经5-杂氮脱氧胞苷(ADC)处理前后子宫内膜癌Hec-1-B细胞系中PRA、PRB的甲基化状态.③应用免疫印迹法检测ADC处理Hec-1-B细胞系前后PRA、PRB蛋白的表达.结果 ①与正常子宫内膜组织比较:PRA蛋白在高、中低分化子宫内膜癌组织中表达差异无统计学意义;PRB蛋白在高分化子宫内膜癌组织中表达无明显降低,差异无统计学意义,在中低分化子宫内膜癌组织中表达明显降低,差异有统计学意义.②与正常子宫内膜组织比较,子宫内膜癌组织中,PRA启动子区CpG岛甲基化率较低,差异无统计学意义,PRB启动子区CpG岛甲基化率较高,差异有统计学意义,与组织分化程度有关,与病理类型及有无淋巴结转移和有无肌层浸润无关.结论 子宫内膜癌组织以及Hec-1-B细胞系中,存在PR基因异常甲基化,ADC 可通过去甲基化作用使PRB恢复表达,可能提高子宫内膜癌的临床内分泌治疗效果.
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子宫腺肌病雌激素相关发病机制研究进展
子宫腺肌病是一类雌激素相关性疾病.雌激素效应的异常在子宫内膜组织异位于肌层的过程中起重要作用.与雌激素作用相关的因素包括雌激素受体亚型( ERα、ERβ)、孕激素受体亚型(PR-A、PR-B)、雌激素代谢相关酶17-β羟类固醇脱氢酶Ⅰ、芳香化酶细胞色素P450、以及COX2-PGE2-P450arom-雌激素生成存在的正反馈.对这些雌激素效应相关因素的研究对于疾病的预防、诊断及治疗有着重要的意义.
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PRA、PRB蛋白在子宫内膜间质肉瘤中的表达及意义
目的:研究子宫内膜间质肉瘤(endometrial stromal sarcoma,ESS)孕激素受体亚型的表达情况及其临床意义.方法:选取1997年1月-2006年9月间青岛大学医学院,青岛市第三人民医院收治的34例的子宫内膜间质肉瘤,石蜡病理切片,用免疫组化法测定孕激素受体亚型(PRA,PRB)的表达情况.结果:①PRA在ESS中的阳性表达率为73.5%(25/34),其中在低度恶性子宫内膜间质肉瘤(LESS)中的阳性表达率为87.0%(20/23),显著高于在高度恶性子宫内膜间质肉瘤(HESS)中的阳性表达率45.5%(5/11)(P＜0.05);强度表达亦有显著差异(P＜0.01).ESS中PRB阳性表达率为58.8%(20/34),其中在LESS中的阳性表达率为73.9%(17/23),显著高于在HESS中的阳性表达率27.2%(3/11)(P＜0.05);强度表达亦有显著差异(P＜0.01).②两种亚型与ESS临床分期的关系:PRA Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ/Ⅳ期的阳性表达率分别为94.4%、66.7%、40%,3者比较有显著差异(P＜0.05);强度比较亦有显著差异(P＜0.01);PRB Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ/Ⅳ期的阳性表达率分别为83.3%、50.0%、20.0%,3者比较有显著差异(P＜0.05);强度比较亦有显著差异(P＜0.05).③9例淋巴结PRA、PRB阳性表达率22.2%(2/9),分别于ESS中PRA阳性率73.5%(25/34),PRB阳性率58.8%(20/34)比较,有显著差异(P＜0.05,P＜0.05).④PRA(+),PRB(+)者,无瘤存活与因瘤死亡比较,两者都存在显著差异(P＜0.01).结论:PRA、PRB的丢失与子宫内膜间质内瘤的恶性程度增高有关;与子宫内膜间质肉瘤的侵袭和转移有关;PRA、PRB的减少可能与淋巴结转移有关;PRA(+)、PRB(+)者预后较好.
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17例子宫恶性中胚叶混合瘤临床病理特征及PRA、PKB蛋白表达及其意义
背景与目的: 子宫恶性中胚叶混合瘤(malignant mixed mesodermal tumor,MMMT)是罕见的妇科恶性肿瘤,预后极差,是临床诊治的难点.本研究旨在探讨本病的临床、病理特征及孕激素受体亚型(progesterone receptor subtype A and B,PRA and PRB)蛋白在子宫MMMT的表达及其意义.方法:回顾性分析17例患者的临床资料,并对其病理切片行光镜观察并应用免疫组化法测定PRA、PRB的表达情况,随访其中的11例患者.结果: ①子宫MMMT表现缺乏特异性,主要表现为阴道出血.②病理上肿瘤成分复杂,形态多样,有上皮和间叶两种成分组成,相互间有穿插和移行变化.③同源性PRA阳性占55.6%,PRB阳性占33.3%;异源性PRA阳性占37.5%,PRB阳性占37.5%,两种亚型间差异无显著性(P>0.05).PRA在Ⅰ期和Ⅱ期患者的表达率分别为66.7%和40%:PRB患者分别为55.6%和20%.④Ⅰ期患者平均存活43.8个月(32～59个月),Ⅱ期平均存活34.25个月(19～41个月):Ⅲ期1例,存活5个月. 结论: 子宫MMMT的诊断主要依赖组织形态学,疾病进展可能与PRA、PRB的丢失有关,PRA、PRB的表达可能与病理类型无关.预后可能与临床分期及PRA、PRB的表达有关.
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异位子宫内膜17β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏与孕激素受体亚型变化的相关性研究
目的 探讨子宫内膜异位症(EMT)病灶对孕激素不敏感是否由局部孕激素受体(PRs)亚型及173 -羟基类固醇脱氢酶2( 17β-HSD2)改变或功能缺陷所致.方法 采用Real-Time PCR检测36例EMT患者的卵巢异位子宫内膜(EMT异位子宫内膜组)和16例在位子宫内膜(EMT在位子宫内膜组)的PR-(A+B)、PR-A、PR-B及l7β-HSD2 mRNA的表达；免疫组织化学方法检测PR-(A+ B)、PR-B和17β-HSD2蛋白的表达.结果 EMT在位子宫内膜组PR-(A+B)、PR-B、PR-A mRNA增殖期较分泌期表达升高(P＜0.05)；增殖期子宫内膜腺上皮细胞及间质细胞都有PRs表达,在分泌期主要在间质细胞中表达；PR-A占优势,PR-A/PR-B比值在整个月经周期中保持相对恒定.子宫内膜间质细胞中PR-B与腺上皮细胞中17β-HSD2的表达一致.EMT异位子宫内膜组PR-A在整个月经周期中持续性低表达,在分泌期与在位内膜PR-A表达差异无统计学意义(P＞0.05)；PR-B在整个月经周期的表达明显低于在位内膜；PR-A及PR-B的周期性变化消失.与EMT在位子宫内膜组比较,EMT异位子宫内膜组PR-B表达相对降低,PR-A/PR-B值显著升高(P=0.001).EMT异位子宫内膜组间质细胞中PR-B明显下降；17β-HSD2也明显下降,其周期性变化消失.结论 异位子宫内膜的PRs亚型改变影响173-HSD2的表达,可能是EMT发生孕激素抵抗的分子机制之一.
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子宫内膜癌中孕激素受体亚型表达及其甲基化状态的研究
目的:研究子宫内膜癌中孕激素受体亚型PRA、PRB表达与其启动子区甲基化状态的关系,探讨子宫内膜癌中孕激素受体亚型表达下调的机制.方法:(1)应用Real-Time PCR法检测子宫内膜癌及正常组织中孕激素受体亚型PRA、PRB mRNA的表达及去甲基化试剂5-Aza-CdR处理Ishikawa细胞前后孕激素两种受体亚型及DNA甲基化转移酶mRNA的表达;(2)应用甲基化特异性PCR(MS-PCR)检测子宫内膜癌细胞系Ishikawa中PRA、PRB的甲基化状态.结果:与正常子宫内膜组织比较,子宫内膜癌组织中,总PR表达显著降低,与病理类型相关;PRB表达显著下降,与其临床特征无关.子宫内膜癌细胞系Ishikawa中,加入5-Aza-CdR 2.5μmol/L 48h后,孕激素受体亚型PRA、PRB甲基化条带均消失;孕激素受体亚型PRA、PRB mRNA表达水平增加;同时Ishikawa细胞中DNA甲基转移酶DNMT1、DNMT3B表达下调.结论:子宫内膜癌组织中,孕激素受体亚型mRNA表达下调可能与子宫内膜癌的发生相关;孕激素受体亚型表达下调与其启动子区甲基化状态相关;去甲基化试剂5-Aza-CdR可逆转基因启动子区的甲基化状态,恢复PR基因的表达.
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孕激素受体亚型在子宫腺肌病中的表达及意义
目的 了解孕激素受体亚型(PR-A、PR-B)在子宫腺肌病异位病灶、在位内膜中的表达,探讨其在子宫腺肌病发生及治疗中的作用.方法 采用免疫组化抗生物素蛋白-过氧化物酶染色法(SP法)检测子宫腺肌病患者(21例)病灶及其在位内膜及对照组(19例)子宫内膜标本中孕激素受体亚型的表达.结果 PRA、PR-B蛋白在异位病灶中广泛表达,表达强度显著低于其在位内膜和对照组内膜.研究组在位内膜间质内PR-A蛋白表达明显低于对照组在位内膜.结论 异位病灶内PR蛋白的低表达及研究组在位内膜间质PR-A蛋白的低表达可能参与了该病的发病过程,可能与"孕激素抵抗"有关.
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子宫内膜癌中PR基因表达缺陷及其启动子区CpG岛甲基化的研究
[目的]研究子宫内膜癌中孕激素受体亚型PRA、PRB表达与其启动子区甲基化状态的关系,探讨子宫内膜癌组织、细胞分子变化特征及孕激素受体亚型表达下调的机制. [方法](1)应用免疫组化SP法检测子宫内膜癌组织中PRA、PRB蛋白的表达. (2)应用甲基化特异性PCR检测子宫内膜癌组织及经5-杂氮脱氧胞苷(5'-aza-2'-deoxyóytidine ADC)处理前后子官内膜癌He-1-B细胞系中PRA、PRB的甲基化状态. (3)应用免疫印迹法检测ADC处理Hec-1-B细胞系前后PRA、PRB蛋白的表达. [结果](1)与正常子宫内膜组织比较:PRA蛋白在高、中低分化子宫内膜癌组织中表达差异无统计学意义;PRB蛋白在高分化子宫内膜癌组织中表达无明显降低,差异无统计学意义,在中低分化子宫内膜癌组织中表达明显降低,差异有统计学意义. (2)与正常子宫内膜组织比较子宫内膜癌组织中,PRA启动子区CpG岛甲基化率较低,差异无统计学意义,PRB启动子区CpG岛甲基化率较高, 异有统计学意义,与组织分化程度有关,与病理类型及有无淋巴结转移和有无肌层浸润无关;子宫内膜癌Hec-1-B 胞系中,加入ADC前PRA出现非甲基化条带,PRB出现甲基化条带,加入ADC后,PRA非甲基化条带不变,PRB 基化条带消失.(3)子宫内膜癌Hec-1-B细胞系中加入不同浓度ADC后,PRA蛋白表达无明显改变,PRB蛋白表达不同程度增加.[结论]子宫内膜癌组织以及Hec-1-B细胞系中,存在PR基因异常甲基化,与PR表达下调关系密切,编码PR基因启动子的选择性B亚型甲基化,导致了PRB的失活,继而PRB蛋白表达下降或消失,可能参与了子宫内膜癌的形成.ADC可通过去甲基化作用使PRB恢复表达,可能提高子宫内膜癌的临床内分泌治疗效果.
