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SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用
心血管事件是2型糖尿病患者主要的并发症,也是其死亡的首要原因.在2型糖尿病的治疗中,应优先选择具有心血管获益的药物.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2抑制剂)目前已应用于2型糖尿病患者的治疗,大量的临床及基础实验证实,SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用,还能够减重、降低血压、尿酸及尿蛋白水平,改善血脂异常等,使心血管事件的相对风险降低,且不增加低血糖的风险.本文主要针对SGLT2抑制剂对于心血管的保护作用作一综述.
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SGLT2抑制剂代谢调控作用的相关研究进展
新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,从而实现降低血糖的作用.近年来,SGLT2抑制剂在调控机体代谢中的作用已为研究所揭示.同时,SGLT2抑制剂对心血管保护作用也日渐得到关注.本文综述了SGLT2抑制剂在调控机体糖、脂代谢,改善2型糖尿病患者体重及胰岛素抵抗,调节机体肠促胰素水平,保护胰岛β细胞,保护心血管等方面的新研究进展.
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SGLT2抑制剂批准新药的发现及合成评述
钠-葡萄糖转运蛋白2 (sodium-glucose linked transporters,SGLT2)是潜在的不依赖于胰岛素的抗糖尿病药物的新靶点,SGLT2抑制剂已成为近年来的研究热点.本文对SGLT2类抗糖尿病上市新药依帕列净、伊格列净、鲁格列净和托格列净的发现及主要合成方法进行了总结.
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糖尿病治疗的新希望——SGLT2抑制剂
钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs)是一类在小肠黏膜和肾近曲小管中发现的转运基因家族,肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLTs介导.其中,SGLT1和SGLT2为重要,SGLT2起主导作用.选择性地抑制SGLT2能显著降低机体对葡萄糖的重吸收,通过增加尿糖的排出从而降低血糖水平.SGLT2抑制剂是一种创造性的治疗策略,其作用靶点和机制与现有降糖药均不同,成为降糖药物研究的热点.文中介绍了SGLT2在调节血糖平衡中的作用,简单介绍了部分在研SGLT2抑制剂,重点综述了Ⅲ期临床药物dapagliflozin的临床试验结果.
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治疗2型糖尿病新药ipragliflozin
Ipragliflozin(商品名:Suglat)为口服有效的钠依赖葡萄糖运载体2(sodium-glucose transporter 2, SGLT2)抑制剂,由日本Astellas和Kotobuki公司研发并于2014年1月在日本获得新药批准,可单独使用或与其他降糖药联合应用,治疗2型糖尿病,是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物.本文对其药理作用、药动学、临床研究及不良反应等方面作简要综述.
关键词： ipragliflozin SGLT2抑制剂 2型糖尿病 -
新型Na+依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂6-脱氧canagliflozin 的简便合成方法及其晶型研究
目的 开发一条合成新型Na+依赖性葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂6-脱氧canagliflozin的简便实用的路线,并研究其可供药用的晶型.方法 利用6-脱氧葡萄糖片段和含噻吩的苷元片段作为起始原料,经过3步反应合成了目标分子6-脱氧canagliflozin.使用从溶剂中结晶的方法来制备不同晶型,使用粉末X-射线衍射和差热分析来测定晶型.结果 得到了一条简便实用的合成6-脱氧canagliflozin的路线,并获得了其2个晶型和1个与L-脯氨酸的共结晶.结论 新合成路线具有步骤短、产率高的优点.6-脱氧canagliflozin的晶型B比较稳定,可以作为其佳药用形式.
关键词： SGLT2抑制剂 6-脱氧canagliflozin 脱氧 合成方法 晶型 -
3,6-脱水dapagliflozin的设计、合成和降血糖活性研究
目的 研究3,6-脱水dapagliflozin的降血糖活性,确定SGLT2抑制剂中葡萄糖片段上3,6-脱水的修饰对降血糖活性的影响.方法 利用dapagliflozin作为原料制备3,6-脱水dapagliflozin,利用体外抑制hSGLT2和hSGLT1以及大鼠尿糖排泄实验2个模型来评价目标化合物的降血糖活性.结果 利用dapagliflozin作为原料经过5步制备了3,6-脱水dapagliflozin,总收率55.8％,使用1 H-NMR、13C-NMR、HR-MS和IR进行了全面的结构表征,并利用NOESY进一步确定了其立体构型.活性测试表明,3,6-脱水dapagliflozin具有一定的降血糖活性,但是比dapagliflozin活性弱.结论 SGLT2抑制剂中葡萄糖片段上的3,6-脱水的修饰对活性具有不利的影响.
关键词： SGLT2抑制剂 3 6-脱水dapagliflozin 合成 降血糖活性 -
糖尿病的药物治疗
目的 近年,随着糖尿病发病率的日益上升,抗糖尿病药物越来越受到重视,本文主要介绍国内外治疗糖尿病的药物以及抗糖尿病药物的研究方向.为临床合理用药提供参考.方法 参阅国外大量相关文献,进行归纳和总结.结果 按作用机制和化学结构治疗糖尿病的药物主要有胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α- 葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、二肽基肽酶- Ⅳ (DPP- Ⅳ ) 抑制剂、其他口服降糖药.在临床使用中,二甲双胍、格列齐特、阿卡波糖应用广泛,居主导地位.在糖尿病的治疗中,常常联合用药.结论 糖尿病的发生、发展与酶功能的紊乱密切相关.与糖尿病关系较为密切的酶,包括α- 葡萄糖苷酶、醛糖还原酶、一氧化氮合酶、血管紧张素转换酶、肉碱脂酰转移酶Ⅰ和Ⅱ、蛋白激酶C、二肽基肽酶Ⅳ、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶,这些酶都可能成为糖尿病治疗的靶点,是研发糖尿病治疗药物的新方向.
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SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种治疗2型糖尿病的新型药物,其通过特异性地抑制肾小管对葡萄糖的重吸收来降低血糖.目前,在欧美、日本等地已有大量的SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的临床试验,这些临床研究表明,SGLT2抑制剂在降低糖化血红蛋白、空腹血糖、体重等方面表现出更好的效果以及更少的不良反应.
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病新药的研发概况
目前,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收,从而成为治疗糖尿病的新途径.按其结构,SGLT2抑制剂主要分为C-芳基抑制剂、O-芳基抑制剂、S-糖苷抑制剂和N-糖苷抑制剂,而C-芳基抑制剂和O-芳基抑制剂处于研究热点,其中几个新药(dapagliflozin、canagliflozin、ASP1941、BI10773和LX4211)显示出良好的控制血糖水平和减轻体质量的效果,且不良反应较小.综述两类结构中的主要药物研究概况,并分析其研发前景.
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抗2型糖尿病药物研究进展
糖尿病是一种慢性代谢疾病,主要表现为高血糖和微血管并发症.糖尿病患者中有90％～95％为2型糖尿病.近年来2型糖尿病的药物研究重心逐渐从传统致病机制的研究转移到新作用靶点、新致病机制的研究.以国内外相关文献为基础,按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物.预测钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂将成为未来抗2型糖尿病药物的研发热点,为抗2型糖尿病的药物研究指明了新的方向.
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新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂empagliflozin
钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂是近年来降糖药研究的新热点,通过抑制肾小管上皮细胞内的主要血糖转运蛋白SGLT2降低肾内滤过葡萄糖的重吸收,导致糖尿,从而降低血清内葡萄糖.新型SGLT2抑制剂empagliflozin具有良好的降糖效果,单次给药就能显著增加尿中排糖,多次给药后剂量相关性地降低FPG、HbAlc和体质量,作为补充药物治疗还能显著降低血压,目前正在进行Ⅲ期临床试验.
关键词： empagliflozin SGLT2抑制剂 尿糖排泄 2型糖尿病 -
治疗2型糖尿病的非胰岛素类药物的研究进展
2型糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病,呈进行性发展,很难治愈,占糖尿病的90％以上.目前治疗该病的药物有很多,包括传统药物如磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂,以及近些年出现的新作用机制药物如GLP-1受体激动剂、DDP-Ⅳ抑制剂和SGLT2抑制剂.对上述各类药物的研究情况进行综述.
关键词： 2型糖尿病 GLP-1受体激动剂 DDP-Ⅳ抑制剂 SGLT2抑制剂 研发趋势 -
抗2型糖尿病新靶点及药物研发进展
新国际糖尿病联盟(IDF)2017年报道,全球约4.25亿成年人患糖尿病,预计到2045 年糖尿病患者可能达到6.29亿,糖尿病患者中以2型糖尿病( T2DM)患者为主,占比超过90％. 传统糖尿病治疗药物或多或少存在着不足. 本文介绍近年来涌现的糖尿病治疗新兴靶点的研究进展,以期为糖尿病药物研究者提供参考.
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新型糖尿病治疗药物：SGLT2抑制剂--达格列净
文章介绍达格列净临床研究进展。
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SGLT2抑制剂引起非高血糖性酮症酸中毒
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型的口服降糖药,其作用机制是通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈且增加尿糖排泄,从而降低血糖浓度.该类药物不仅能有效降低糖化血红蛋白,减轻体重,降低血压,而且发生低血糖的风险低.近年有报道,使用SGLT2抑制剂治疗糖尿病会导致非高血糖性酮症酸中毒的风险增加,此时患者的血糖水平并未显著升高甚至低于预期水平,严重时可危及生命.本文就SGLT2抑制剂与非高血糖性酮症酸中毒相关的报道进行综述,分析二者的联系,为SGLT2抑制剂的安全应用提供依据.
关键词： SGLT2抑制剂 非高血糖性酮症酸中毒 -
SGLT2抑制剂LX4211的合成方法研究
目的 研究SGLT2抑制剂LX4211的合成方法.方法 以L-(-)-木糖为起始原料,经羟基保护、氧化、酰胺化得到中间体(5S)-1-C4-吗啉基-4,5-O-异亚丙基-D-2,5-呋喃木糖二醛,该中间体与5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷缩合,再经还原、脱保护、开环扩环、酯化、溴代、硫醚化、醇解得到目标化合物LX4211.结果与结论 优化并确定了LX4211的合成路线,总收率由18.1％提高至23.2％(以L-(-)-木糖计),其结构经1H-NMR和MS确证.该路线成本较低、操作简便、条件温和、收率高,具有工业化生产的潜力.
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达格列净的合成
5-碘-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、甲酯化和脱保护得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷,然后以三乙基硅烷-三氟化硼乙醚还原得达格列净粗品,粗品与乙酰氯酯化后,再水解得纯度99.9％的达格列净,总收率为40％.
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坎格列净的合成
2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(2)与2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯加成得1-[1-羟基-2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(6),经甲磺酸催化成甲醚同时脱硅烷保护得关键中间体1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(4),经脱甲氧基得SGLT2抑制剂坎格列净粗品,再经乙酐酯化和碱性水解纯化得纯品,以2计总收率为74％.
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恩格列净合成工艺改进
本研究对恩格列净(1)的合成工艺进行了改进.苯酚(2)与(R)-3-羟基四氢呋喃反应得(S)-3-苯氧基四氢呋喃,与2-氯-5-碘苄溴经傅-克烷基化反应得(S)-3-[4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基]四氢呋喃(6).采用傅-克烷基化反应代替文献常用的傅-克酰化后再进行羰基还原,缩短了步骤.6与2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-α-溴-D-吡喃葡萄糖在正丁基锂和碘化亚铜存在下经缩合得(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[4-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]-4-氯苯基]-6-乙酰氧基甲基-3,4,5-三乙酰氧基环氧己烷(8);该反应温度由文献的-78℃升高至-40～-20℃,更容易控制.后,8经氢氧化锂脱乙酰基得目标化合物1,总收率43.0％(以2计),产品纯度99.21％,α-恩格列净杂质含量小于0.1％.改进后的工艺路线更短,温度易控制,操作方便.
