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西维来司钠与急性肺损伤
西维来司钠是一个中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂,于2003年5月1 9日在我国进入临床研究阶段,用于治疗SARS引起的急性肺损伤.这也是国家启动快速审批通道后批准的第一个用于治疗SARS的临床研究新药.本文就1 0多年来国内外对西维来司钠在治疗急性肺损伤的药理学、毒理学和临床应用等方面的研究作一综述.
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西维来司钠的合成
以甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐为起始原料,经与2-硝基苯甲酰氯缩合、还原,得N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯,继而与4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氯缩合,再经脱苄基、成盐制得西维来司钠,总收率56.9%.
关键词： 西维来司钠 合成 弹性蛋白酶抑制剂 急性肺损伤 严重急性呼吸道综合征 -
体外循环中西维来司钠对犬心肌缺血再灌注损伤的影响
目的 探讨中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)抑制剂西维来司钠对犬体外循环(CPB)中促炎性细胞因子IL-8和IL-1β引起的心肌缺血再灌注损伤的保护效果.方法 将12只犬随机分为C组(n=6)和S组(n=6),建立CPB心肌缺血再灌注损伤模型.S组于CPB前静脉注射西维来司钠40 mg/kg,C组静脉注射等量生理盐水.分别于CPB前及转机后不同时点采集静脉血,检测炎性因子的浓度；于阻断前后分别取心肌标本进行丙二醛(MDA)和髓过氧化物酶(MPO)活性检测；于阻断前,开放30、60 min测定血流动力学指标.结果 阻断60 min后,2组NE、IL-8和IL-1β浓度均显著升高(P＜0.01)；阻断60 min及开放主动脉后,S组中性粒细胞数、NE、IL-8和IL-1β浓度显著低于C组(P＜0.01)；与C组比较,S组阻断60 min及开放主动脉60min时心肌组织匀浆MDA和MPO均显著降低(P＜0.01),S组在开放主动脉30、60min时血流动力学指标恢复迅速(P＜0.01).结论 CPB中应用西维来司钠可明显减轻促炎性细胞因子和中性粒细胞介导的心肌缺血再灌注损伤.
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西维来司钠对心肺转流犬血小板功能的影响
目的：研究西维来司钠（sivelestat sodium）对犬心肺转流（CPB）中血小板活化／损伤与计数的影响。方法健康成年犬12只随机分为对照组（C 组）和西维来司钠组（S 组）。S 组开始CPB 前静脉注射西维来司钠15 mg／kg，随后静脉维持10 mg·kg－1·h－1至 CPB 结束。C 组使用等量生理盐水。建立 CPB 模型，分别于 CPB 前（T1）、阻断升主动脉15 min（T2）、45 min（T3）、开放升主动脉30 min（T4）、60 min（T5）测定血浆弹性蛋白酶（NE）、丙二醛（MDA）、血小板颗粒膜蛋白-140（GMP-140）和血栓素 B2（TXB2）及 Plt 和 Hct。结果与 T1时比较，两组 T2～T5时 NE、GMP-140、TXB2明显升高，T3～T5时 MDA 明显升高，且 S 组明显低于 C 组（P＜0.05）；T2～T5时 Plt 均明显降低，且 S 组明显高于 C 组（P ＜0.05）。结论西维来司钠可降低 CPB 中 NE、MDA、GMP-140、TXB2浓度，抑制血小板活化，减少血小板损伤和消耗，对血小板有较好的保护作用。
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中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂对脑出血患者术后氧化应激、炎性介质的影响
目的 观察中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)抑制剂对高血压性脑出血(HICH)患者实施穿刺引流术后氧化应激和炎性介质的影响及对神经功能的保护作用.方法 选择2016年1月至2017年6月收治的146例HICH患者为研究对象,根据随机数字分为观察组(75例)和对照组(71例).对照组患者行软通道穿刺引流术后予常规临床治疗;观察组患者通过微量泵静脉注射NE抑制剂西维来司钠注射液0.20 mg/(kg·h),连续用药7 d.术前与术后3 d、7 d,检测两组患者的氧化应激指标与血清炎性因子指标;术后7d评估神经功能缺损评分.结果 术后3d、7d,观察组的血清丙二醛水平显著低于对照组,超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平均显著高于对照组.术后3 d、7 d,观察组多形核白细胞比例、肿瘤坏死因子、白介素(IL)-6、IL-8、超敏C反应蛋白均显著低于对照组(均P<0.05).术后7 d,观察组的NIHSS评分低于对照组(8.3±2.2 vs 9.2±1.9),差异有统计学意义(P<0.05);总有效率高于对照组(88.0%vs 78.9%),但差异无统计学意义(P>0.05).结论 HICH术后加用NE抑制剂能明显抑制机体氧化应激反应和炎性反应,有助于患者术后神经功能的改善.
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西维来司钠的合成
目的:研究西维来司钠的合成路线及工艺.方法:以甘氨酸为起始原料,与2-硝基苯甲酰氯缩合,还原,得N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸,然后与4 -新戊酰氧基苯磺酰氯缩合,氢氧化钠成盐,制得西维来司钠.结果:合成了目标化合物,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.结论:该方法操作简便,适于工业化生产.
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西维来司钠对ANP肺损伤保护作用及其机制研究
目的：探讨西维来司钠对SD大鼠重症急性胰腺炎肺损伤的保护作用。方法健康成年SD 大鼠45只随机分成3组：对照组、模型组、药物组，每组15只。腹腔注射5%牛磺胆酸钠建立SAP模型。药物组在模型基础上给予西维来司钠干预，对照组和模型组给予等量生理盐水。检测各组在6h、12h、24h时点血清测淀粉酶，动脉血氧分压，肺组织丙二醛（MDA），肿瘤坏死因子（TNF），髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的含量，光镜下观察胰腺和肺的病理变化。结果同期胰腺、肺病理改变ONO治疗组比ANP组明显减轻，且PaO2均高于ANP组，血清淀粉酶均低于ANP组。大鼠肺组织的NE、MDA、MPO水平随着制模时间的延长而升高，ONO治疗组与ANP组相比较，肺组织MDA、MPO和NE水平均较低。结论西维来司钠能明显抑制ANP肺损伤大鼠促炎细胞因子的释放和表达，起到对急性胰腺炎肺损伤进行保护作用。
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中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂对急性百草枯中毒大鼠治疗作用的实验研究
目的 探讨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(NEI)对急性百草枯中毒大鼠的治疗作用.方法 96只健康SPF级Wistar大鼠,随机分为对照组、模型组、治疗组,每组32只.以50 mg/kg 20％百草枯水剂溶液一次性灌胃大鼠建立急性百草枯中毒动物模型,治疗组给予西维来司钠8 mg/kg iv bid×3d.密切观察各组大鼠行为学改变,于染毒后第1、3、7、21天处死大鼠,采用ELISA法检测大鼠血清中血清白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)浓度水平.结果 与对照组相比,模型组各时间点血清IL-8、TNF-α、TGF-β1、NE水平较对照组均明显升高(P＜0.05).与模型组相比,治疗组在染毒后各时间点血清IL-8及TNF-α水平明显降低(P＜0.05),血清TGF-β1水平第1、3天明显降低(P＜0.05),血清NE第1、3、7天浓度水平较模型组明显下降(P＜0.05).结论 NEI对急性百草枯中毒大鼠有一定治疗作用,其机制可能与该药的抗炎作用有关.
关键词： 中毒 百草枯 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 西维来司钠 -
中性粒细胞弹性蛋白酶及其在急性肺损伤中的应用
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)是中性粒细胞释放的一种弹性蛋白酶,可导致肺的通透屏障功能破坏和促炎细胞因子释放引起急性肺损伤(ALI),与ALI的发生与发展密切相关,本文就NE、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(NEI)、急性肺损伤的研究现状及NEI在急性肺损伤中的应用作如下综述,以期为治疗急性肺损伤提供新的思路.
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西维来司钠对家兔早期肺爆震伤的治疗作用
目的 探讨家兔早期肺爆震伤中中性粒弹性蛋白酶(NE)的变化及西维来司钠的治疗作用.方法 将30只健康新西兰大白兔随机分为:A组(对照组)和B组治疗组(西维来司钠).治疗组伤后立即给予西维来司钠10 mg/kg耳缘静脉注射;对照组经耳缘静脉注射同等剂量的生理盐水.检测治疗前及伤后血浆中肿瘤坏死因子(TNF)-α含量及NE活性.结果 西维来司钠治疗组治疗后氧分压(PO2)在1、6、12h3个时间点分别为(89.1±9.7)、(90.9±10.5)、(101.1±7.0) mmHg(1 mmHg =0.133 kPa),较对照组的(81.3±8.7)、(74.2±7.8)、(94.2±9.8)mmHg明显升高(P＜0.05),TNF-α含量在1、6、12h3个时间点治疗组分别为(122.8 ±13.6)、(85.1±12.9)、(81.1±7.2)ng/L,较对照组的(151.4 ±12.1)、(101.3±10.8)、(93.8±10.5)ng/L明显下降(P＜0.05)、NE活性在1、6、12、24 h各时间点治疗组分别为(70.5 ±6.1)、(104.8±5.4)、(84.5±4.6)、(56.3±8.6)ng/L,较对照组的(91.8±6.3)、(160.5±9.5)、(127.7±8.3)、(109.4±7.2) ng/L均明显下降(P＜0.05).结论 NE活性在肺爆震伤病情发生、发展中起到重要作用.西维来司钠治疗肺爆震伤后早期可以明显抑制血浆NE活性及炎性细胞因子TNF-α的释放,减轻中性粒细胞浸润.
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西维来司钠对重症急性胰腺炎大鼠肝细胞凋亡及B-淋巴细胞/白血病-2/bax表达的影响
目的 观察西维来司钠(Sivelestat)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肝细胞凋亡及B-淋巴细胞/白血病-2(bcl-2)/bax基因表达的影响,并探讨其机制.方法 健康雄性SD大鼠54只,随机分为C组(对照组)、P组(SAP组)、S组(SAP+ Sivelestat治疗组),每组18只.C组为假手术组,P组大鼠以4％牛黄胆酸钠胆胰管逆行注射制造重症急性胰腺炎模型,S组造模后立即给予Sivelestat [0.2mg/(kg·h)]尾静脉注射治疗.3组大鼠术后3、6、12h分别取6只检测血清中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)含量；取肝组织测定丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)含量；原位末端标记(TUNEL)法检测造模后大鼠肝细胞凋亡并计算凋亡指数(AI)；流式细胞术方法测定肝细胞凋亡率；Western blot法检测造模后12 h bcl-2/bax基因表达.结果 与C组比较,各时点P组大鼠血清NE含量[(5.62±1.70)、(6.83±2.01)、(10.88±3.72) μg/L]、肝细胞凋亡指数(11.4±1.1、15.3±1.1、21.3±1.2)及细胞凋亡率均明显升高；肝组织内MDA含量升高[(9.13±1.32)、(11.62±3.71)、( 13.57±3.29) nmol/mg],SOD含量下降[(154.00±22.38)、(138.05±29.48)、(122.63±28.71) U/mg]；肝组织bcl-2表达减少,bax表达增多.与P组比较,各时点S组大鼠血清NE含量[(3.57±2.30)、(4.11±2.16)、(6.66±2.69) μg/L]、肝细胞凋亡指数(8.1±0.7、11.2±0.8、15.1±1.0)及细胞凋亡率均有明显降低；肝组织内MDA含量降低[(5.75±0.86)、(7.95 ±3.01)、(9.77±3.45) nmol/mg]而SOD含量升高[(187.12±37.39)、(179.23±44.59)、( 163.55±25.79) U/mg]；肝组织bcl-2表达增多而bax表达下降.结论 西维来司钠可抑制SAP大鼠肝细胞凋亡,具体机制可能与其拮抗NE及氧自由基从而提高bel-2/bax比值有关.
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西维来司钠对重症急性胰腺炎大鼠肝损害的保护作用及其机制
目的 观察西维来司钠(Sivelestat)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肝损害的保护作用并探讨其机制.方法 健康雄性SD大鼠54只,随机分为C组(对照组)、P组(SAP组)、S组(SAP+ Sivelestat 治疗组),每组18只.C组为假手术组,P组大鼠以4％牛黄胆酸钠胆胰管逆行注射制造重症急性胰腺炎模型,S组造模后立即给予Sivelestat[0.2mg/(kg·h)]尾静脉注射治疗.3组大鼠术后3、6、12 h分别取6只大鼠检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)含量；取肝组织测定中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)；原位末端标记法(TUNEL)检测肝细胞凋亡并计算凋亡指数；流式细胞学方法测定肝细胞凋亡率；取肝脏组织行常规苏木素-伊红(HE)染色切片观察病理改变.结果 各时点P组大鼠血清TNF-α[( 453.58±43.49)、( 359.00±34.17)、(256.48±29.74) ng/L]、ALT[(120.2±10.6)、(329.2±52.0)、(508.7±49.6) U/L]、AST [(331.5±3.5)、(579.0±50.6)、(708.0±49.8) U/L]及肝组织NE含量[(1.96±0.13)、(2.67±0.15)、(3.71±0.38) μg/L]均较对照组明显升高(P＜0.01)；与P组比较,S组大鼠TNF-α[(337.48±33.31)、(281.38±33.47)、(181.00±31.05) ng/L]、ALT[ (89.0±29.7)、(151.2±27.8)、(334.2±25.0)U/L]、AST[ (237.0±113.7)、(305.2±27.4)、(529.3±28.9) U/L]及肝组织NE含量[(1.07±0.08)、(2.11±0.35)、(2.84±0.52) μg/L]均有明显改善(P＜0.01)；P组大鼠肝脏存在明显的细胞凋亡,并且随时间推移呈进行性加重趋势,S组大鼠各时点的肝细胞凋亡指数(8.1±0.7、11.2±0.8、15.1±1.0)以及肝细胞凋亡率均低于P组(11.4±1.1、15.3±1.1、21.3±1.2,P＜0.01)；组织病理切片显示P组大鼠的肝脏病变随病情进展逐渐加重,而S组则较P组有明显减轻.结论 西维来司钠可减少SAP大鼠肝细胞凋亡和减轻肝功能损害程度.其机制可能与抑制中性粒细胞NE及减少TNF-α的释放有关.
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西维来司钠联合脐带间充质干细胞移植对大鼠重型颅脑损伤的影响
目的:探讨西维来司钠联合脐带间充质干细胞(UCMSCs)移植对SD大鼠重型颅脑损伤的影响.方法:建立SD大鼠重型颅脑损伤模型,应用改良神经功能评分(mNSS)评价神经功能,纳入评分为12～16分(重度)的SD大鼠60只.将其随机分为模型组(颅脑损伤组)、西维来司钠组、UCMSCs组、联合组(西维来司钠+UCMSCs),分别给予相应治疗.应用Western-Blotting和定量荧光PCR法检测各组大鼠损伤部位脑组织中脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白及mRNA表达变化;取各组大鼠损伤部位脑组织行HE染色观察脑组织受损情况;免疫组化检测BDNF的阳性表达.结果:治疗后各时间点,与模型组比较,西维来司钠组、UCMSCs组、联合组的评分下降,联合组的评分低于西维来司钠组及UCMSCs组(P＜0.05);联合组大鼠损伤部位脑组织中BDNF表达高于其他各组(P＜0.05);联合组受损脑组织炎症浸润细胞明显减少,水肿程度明显减轻;联合组的BDNF阳性表达细胞多于西维来司钠组及UCMSCs组(P＜0.05).结论:西维来司钠联合UCMSCs移植可提高SD大鼠重型颅脑损伤后神经功能的恢复,能促进BDNF的表达.
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西维来司钠在急性肺损伤中的应用
西维来司钠是新近研究成功的弹性蛋白酶抑制药,对实验性急性肺损伤具有良好的保护作用.其作用机制不同于现有的类固醇激素药物,可能是西维来司钠选择性抑制弹性蛋白酶,抑制肺泡炎症细胞浸润,对弹性蛋白酶引起的血管内皮细胞损伤和肺损伤具有保护作用.
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西维来司钠对大鼠脑出血的保护作用
显改善其神经功能缺损症状,减少炎症细胞浸润,减轻脑水肿及脑组织的病理改变.
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新型弹性蛋白酶抑制剂——西维来司钠的神经保护作用
西维来司钠是新型人工合成的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂,它在神经保护方面的研究是一个新的领域.研究表明,西维来司钠能够选择性的抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的释放,抑制炎细胞浸润和中性粒细胞活化,减少炎性介质的释放,以各种途径参与颅脑以及脊髓损伤有的神经保护作用,具有良好的临床应用前景.本文将对其生物活性和神经保护作用方面的研究作一综述.
关键词： 西维来司钠 中性粒细胞弹性蛋白酶 神经保护 -
西维来司钠对实验性自身免疫性脑脊髓炎模型大鼠的保护作用
目的：研究西维来司钠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型大鼠的保护作用。方法：取Wistar大鼠60只，随机分为正常对照（生理盐水）组、模型（生理盐水）组、阳性药物[醋酸泼尼松片5 mg/（kg·d）]组和西维来司钠低、中、高剂量[5、8、10 mg/（kg·d）]组，每组10只。除正常对照组不作处理外，其余各组大鼠均以全脊髓匀浆作为免疫抗原建立EAE模型，建模当天开始ip给予相应药物，连续16 d。对各组大鼠神经功能进行评分，观察其脑和脊髓组织病理学变化，检测其外周血中干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素4（IL-4）、巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3）和调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子（CCL5）的含量。结果：与正常对照组比较，模型组大鼠的神经功能评分和IFN-γ、CCL3、CCL5含量增加，IL-4含量降低（P＜0.01），组织呈现髓鞘脱失和炎性细胞浸润。与模型组比较，阳性药物组和西维来司钠低、中、高剂量组大鼠的神经功能评分和CCL3、CCL5含量降低（P＜0.01），脱髓鞘改变和炎性细胞浸润均减轻，阳性药物组和西维来司钠高剂量组大鼠的IFN-γ含量降低、IL-4含量增加，西维来司钠中剂量组大鼠IL-4含量增加（P＜0.01），其余各组差异无统计学意义（P＞0.05）。上述效果均呈剂量依赖性。结论：西维来司钠能有效减轻EAE模型大鼠髓鞘脱失和炎症细胞浸润，其机制可能与减少外周血中IFN-γ含量、增加IL-4含量、抑制CCL3和CCL5表达有关。
关键词： 西维来司钠 实验性自身免疫性脑脊髓炎 大鼠 干扰素γ 白细胞介素4 巨噬细胞炎性蛋白1α -
西维来司钠对脑出血模型大鼠脑组织损伤的保护作用研究
目的:研究西维来司钠对脑出血模型大鼠脑组织的保护作用及其机制.方法:取40只大鼠随机均分为假手术组、模型组和西维来司钠高、中、低剂量(200、80、30 mg/kg)组,除假手术组大鼠行假手术外其余各组大鼠行手术建立脑出血模型.假手术组和模型组大鼠建模前30 min尾静脉注射0.9％氯化钠注射液,西维来司钠各剂量组大鼠同法尾静脉注射相应药物.各组大鼠建模术后24 h检测血肿周围脑组织中中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、一氧化氮(NO)及髓过氧化物酶(MPO)的含量和血肿脑组织中核转录因子κB(NF-κB)的表达.结果:与假手术组比较,模型组大鼠血肿周围脑组织中NE、NO、MPO含量均明显增加(P＜0.01),血肿脑组织中NF-κβ表达明显增强(P＜0.01).与模型组比较,西维来司钠高、中剂量组大鼠血肿周围脑组织中NE、NO、MPO含量均明显减少(P＜0.05或P＜0.01),血肿脑组织中NF-κB表达明显减弱(P＜0.05或P＜0.01),西维来司钠低剂量组大鼠上述指标差异无统计学意义(P＞0.05).结论:西维来司钠对脑出血模型大鼠的脑组织有明显的保护作用,其机制可能与NE、NO、MPO含量减少及NF-κB表达减弱有关.
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西维来司钠对实验性大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
目的:研究西维来司钠对实验性大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用,并探讨其作用机制.方法:体外培养大鼠神经元,以缺氧加缺糖培养建立神经元"缺血"性损伤模型,观察西维来司钠对培养神经元"缺血"性损伤的保护作用.结果:西维来司钠(10-8,10-7及10-6mol/L)能明显增高模型细胞的活性;能显著降低模型细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出率;明显降低裂解液中MDA含量,提高SOD活性.结论:西维来司钠对大鼠脑神经元"缺血"损伤具有保护作用,其机制可能与其抗过氧化作用有关.
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西维来司钠对脑损伤继发吸入性肺损伤大鼠的影响研究
目的:探讨西维来司钠(Sivelestat sodiom)雾化吸入对脑损伤继发肺损伤大鼠的影响,从炎性反应角度探讨其作用机制.方法:SD大鼠60只,随机分为6组,正常组(A),误吸组(B),脑损伤误吸组(C),生理盐水雾化吸入组(D),地塞米松雾化吸入组(E),西维来司钠雾化吸入组(F),每组10只,用酶联免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法测定支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)的中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil elastase,NE)和白介素-8(Interleukin-8,IL-8)含量,免疫透射比浊法测定BALF中白蛋白浓度;光镜观察肺组织病理改变.结果:F组肺组织形态学改善明显,其次为E组;E、F组大鼠BALF中NE低于B、C、D组(P＜0.05),F组明显;E、F组大鼠BALF中IL-8含量均低于C、D组(P＜0.05),但E、F2组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论:西维来司钠雾化吸入对脑损伤继发吸入性肺损伤大鼠肺组织的改善作用优于地塞米松,其作用机制可能与抑制NE的产生和活性,减轻NE对肺组织的直接损伤作用和抑制肺内炎性网络循环反应导致的肺组织损伤有关.
关键词： 西维来司钠 脑损伤 雾化吸入 吸入性肺损伤 中性粒细胞弹性蛋白酶
