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贝伐单抗联合TNP-470治疗结肠癌的实验研究
目的 观察贝伐单抗联合血管生成抑制剂TNP-470治疗裸鼠结肠癌移植瘤的疗效,二者是否有协同效果.方法 随机将48只大肠癌裸鼠分为对照组(A组)、贝伐单抗组(B组)、血管生成抑制剂(C组)、贝伐单抗与血管生成抑制剂联合组(D组),A组于左侧腋部皮下注射0.9％生理盐水30mg/kg,B组于左侧腋部皮下注射贝伐单抗5mg/kg,C组于左侧腋部皮下注射血管生成抑制剂TNP-470 30mg/kg,D组于左侧腋部皮下注射贝伐单抗5mg/kg和TNP-470 30mg/kg,1次/d,连用14d,至治疗结束时处死裸鼠,测量皮下移植瘤的长短径,分析各组间肿瘤体积差异的显著性;测量皮下移植瘤重量,计算抑瘤率;用细胞凋亡检测试剂盒测定裸鼠移植瘤凋亡水平,免疫组化检测结肠癌转移瘤血管内皮生长因子(VEGF)的表达和肿瘤微血管密度(MVD).结果 各实验组肿瘤的生长明显受到抑制,裸鼠皮下移植瘤瘤重、抑瘤率,D组和A组、B组、C组比较差异均有统计学意义(P＜0.01),且B组、C组和A组之间差异亦有统计学意义;B、C、D组均可诱导移植瘤的凋亡,且差异有统计学意义;D组中的VEGF表达及MVD计数较A、B、C组均明显降低,差异有统计学意义.结论 贝伐单抗与血管生成抑制剂TNP-470联合治疗结肠癌裸鼠皮下移植瘤比贝伐单抗或TNP-470单药治疗具有更强的抑瘤作用,二者联和应用,抗肿瘤效应明显增强.
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TNP-470对肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响
目的探讨TNP-470对肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制.方法以不同浓度的TNP-470作用于培养的肺腺癌AGZY-82A细胞株,以免疫组化S-P法检测肺腺癌细胞增殖细胞核抗原(PCNA)、p53、bcl-2、血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF 受体Flk-1的表达.结果随着TNP-470浓度的增加,肺腺癌细胞VEGF、Flk-1、PCNA的表达减少,p53、bcl-2的表达逐渐增加;当TNP-470为107 μg/L时,细胞增殖几乎停止.随着TNP-470(104 μg/L)作用时间的延长,肺腺癌细胞VEGF、Flk-1、PCNA的表达逐渐减少,而p53、bcl-2的表达逐渐增加.结论 TNP-470通过使肺腺癌细胞自分泌VEGF减少,Flk表达降低,从而抑制肺腺癌细胞增殖,促进其凋亡.
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TNP-470对小鼠肝癌H22腹水瘤的治疗研究
目的探讨TNP-470治疗小鼠肝癌H22腹水瘤的疗效及机制.方法体外采用细胞增生法和迁移法探讨TNF-470的治疗机制;体内建立H22腹水瘤小鼠模型评价TNP-470的疗效.结果 TNP-470对瘤细胞H22的增生、血管内皮细胞HMEC的增生和迁移都有抑制作用;能明显提高小鼠生活质量、降低腹水的产生和瘤细胞的存活率及小鼠失明率,延长生存期.结论 TNP-470对荷H22腹水瘤小鼠有明显疗效.
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TNP-470联合化疗抑制胶质母细胞瘤的实验研究
目的 探讨TNP-470联合化疗药物卡氮芥(BCNU)对人U-251胶质母细胞瘤细胞裸鼠皮下移植瘤生长的作用.方法 将人U-251胶质母细胞瘤细胞株注射至裸鼠皮下,第7天荷瘤裸鼠随机分为4组:TNP-470治疗组、BCNU治疗组、TNP-470和BCNU联合治疗组、对照组.测体质量及肿瘤大小,以山羊抗小鼠CD105多克隆抗体免疫组化染色计数肿瘤微血管密度(MVD).结果 治疗后第21天联合治疗组移植瘤体积[(108.93±17.63)mm3]明显小于TNP-470治疗组[(576.10±114.29)mm3]及BCNU治疗组[(473.01±48.04)mm3](P均＜0.01);各治疗组移植瘤体积均小于对照组[(1512.61±470.25)mm3](P均＜0.01);TNP-470治疗组与BCNU治疗组间移植瘤体积差异无统计学意义(P＞0.05).治疗后第21天联合治疗组的抑瘤率(92.80%±11.37%)显著高于TNP-470治疗组(61.91%±6.29%)和BCNU治疗组(68.73%±9.65%)(P均＜0.01),TNP-470治疗组与BCNU治疗组间抑瘤率无统计学意义(P＞0.05).联合治疗组移植瘤MVD[(4.23 4±0.83)个/视野]明显低于TNP470治疗组[(5.70±0.85)个/视野]和BCNU治疗组[(8.60±0.87)个/视野](P均＜0.05);TNP-470治疗组移植瘤MVD显著低于BCNU治疗组(P＜0.05);各治疗组移植瘤MVD均较对照组[(11.32±1.50)个/视野]显著降低(P均＜0.05).结论 TNP-470联合化疗药物BCNU对人U-251胶质母细胞瘤细胞裸鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用.
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血管生长抑制剂TNP-470合并放射增敏治疗肿瘤的研究
目的观察血管生长抑制剂TNP-470与放射增敏剂MISO在放疗中联合应用治疗肿瘤的效果.方法以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型比较TNP-470与增敏放疗联合的治疗方法与其他相应各对比治疗方法的差异.结果TNP-470与放射增敏剂MISO在放疗中联合应用的治疗效果要明显好于其他治疗方法.结论血管生长抑制剂TNP-470能够增强放射增敏剂MISO对放疗的增敏效果.
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新的抗癌药物作用靶点甲硫氨酰氨肽酶-2
夫马洁林是目前已知的有潜力的天然血管生成抑制剂之一.该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶-2的活性,而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖.根据甲硫氨酰氨肽酶-2的结构以及催化和抑制机制,可以设计和合成新型的血管生成抑制剂;通过新发展的活性检测方法,可以建立高通量药物筛选模型,以期找到新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨酰氨肽酶-2的小分子抑制剂,用于抗癌新药的开发.
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TNP-470、顺铂联合应用抗人舌癌生长的实验研究
目的 研究血管生成抑制剂TNP-470对人舌癌生长的抑制作用。方法 MTT法测定TNP-470、顺铂(CDDP)对体外培养人舌癌Tca8113细胞增殖的抑制作用。用Tca8113细胞形成裸鼠肿瘤皮下移植模型，移植二 周后腹腔注射用药，TNP-470(30mg/kg)隔日一次，共七次，CDDP(5mg/kg)一周二次，共四次，同期测量肿瘤体积和裸鼠体笪”移植四周后处死动物，检测肿瘤体积和主要脏器。结果 TNP-470作用Tca8113细胞的半数抑制浓度(IC50)为70.79 μg/ml。TNP-470组、CDDP组和TNP-470+CDDP组抑瘤率分别为31.7%、40.3%和65. 6%，实验组与对照组之间抑瘤率有显著性差异(P＜0.05)，TNP-470+CDDP组抑瘤效果佳。结论 TNP-470对人舌癌体内生长有一定抑制作用，联合应用CDDP可进一步提高治疗效果。
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血管生成抑制剂TNP-470抑制腺样囊性癌转移的实验研究
目的观察血管生成抑制剂TNP-470对人涎腺腺样囊性癌肺转移的抑制作用.方法将腺样囊性癌ACC-M细胞接种于裸鼠尾静脉(1×106/鼠).将20只裸鼠随机分成对照组和治疗组,自第2天起分别给予溶剂(3%酒精)和TNP-470(40mg/kg),隔天给药1次,共用4周.接种后6周末处死动物,检测对照组和治疗组的肺转移率及含转移灶的肺重量,观察转移情况.结果对照组和治疗组肺转移率分别为90%和40%(P＜0.025);含转移灶的肺重量分别为0.2138g±0.0667g和0.1685g±0.0445g(P＜0.05).结论血管生成抑制剂TNP-470能明显抑制腺样囊性癌的肺转移.
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TNP-470治疗大鼠原发性乳腺癌的研究
目的 探讨TNP-470 对大鼠诱发乳腺癌的阻断、抑制作用.方法 取100 g左右雌性大鼠0.01%浓度EDNA水溶液供大鼠自由饮用,共14周.第12周出现微小结节,至第14～15周,癌结节达0.2～1.0 cm,诱癌成功率为100%.于诱癌大鼠第11周开始,将大鼠随机分为2组,对照组和TNP组,分别为10只及15只:TNP组隔日腹腔注射20.0 mg/kg TNP-470共10次;对照组给予1%乙醇盐水10 ml/kg,10次.至诱癌满16周,断颈处死动物.切除2组乳腺肿瘤,用生理盐水浸洗后,分别制成单细胞悬液,上机检测细胞增殖指数.观察比较2组大鼠乳腺癌的增殖指数.结果 TNP组增殖指数明显小于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 TNP-470可明显减轻化疗诱发的大鼠乳腺癌变并延缓其发展.
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TNP-470和碱性成纤维细胞生长因子在血管内皮细胞增生中的相互作用
目的:检测TNP-470对内皮细胞增生的影响及其与碱性成纤维细胞生长因子的相互作用,并探讨其可能机制.方法:实验于2005-05/2006-10在沈阳医学院完成.采用本室改进的Jaffe法进行人脐静脉内皮细胞原代培养,细胞生长达亚融合状态后,换成无血清培养液使其停止生长.实验分组:依据施加的实验因素不同,将培养的人脐静脉内皮细胞分为4组:对照组(DMEM无血清)、TNP-470组(10-4 g/L)、碱性成纤维细胞生长因子组(500 μg/L)、碱性成纤维细胞生长因子+TNP-470组.实验评估:采用四甲基偶氮唑盐比色分析测定各组内皮细胞吸光度,流式细胞计数仪检测内皮细胞周期各时相相对细胞数,免疫组织化学SABC法检测内皮细胞中核因子Kappa B p65和ki-67蛋白的表达阳性率.结果:①人脐静脉内皮细胞的生长活性:TNP-470显著抑制内皮细胞增生;碱性成纤维细胞生长因子显著刺激内皮细胞增生,与对照组相比,差异显著(0.119±0.002,0.168±0.004,0.138±0.003,P＜0.05).②内皮细胞周期各时相相对细胞数:TNP-470阻滞内皮细胞进入增殖期,使G0G1期内皮细胞比例上升,S期+G2/M期比例下降;而碱性成纤维细胞生长因子具有很强的促内皮细胞分裂增殖活性,使G0/G1期内皮细胞比例减少,S期+G2/M期比例增加,与对照组相比,差异显著(P＜0.05).③各组人脐静脉内皮细胞中NF-KB p65蛋白及Ki-67蛋白的表达阳性率:对照组人脐静脉内皮细胞中NF-KB p65蛋白呈棕褐色染色、ki-67极少表达;TNP-470可显著降低碱性成纤维细胞生长因子诱导的内皮细胞核内NF-kB p65蛋白及Ki-67蛋白的表达,与碱性成纤维细胞生长因子组比较,差异显著[NF-kB p65蛋白:(16.200±1.344)%,(68.400+1.204)%;Ki-67蛋白:(1.500 ～0.813),(65.700±1.113)%,P＜0.05].结论:TNP-470通过细胞周期阻滞作用抑制内皮细胞分裂与增殖;TNP-470抑制成纤维细胞生长因子诱导的内皮细胞增生与其影响内皮细胞中NF-kB的表达有关.
关键词： TNP-470 碱性成纤维细胞生长因子 内皮细胞 创伤修复 -
TNP-470和DDP联用对小鼠腹水瘤腹水生成的抑制作用
目的:为了验证0-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470)和顺铂(DDP)联用的增效作用.方法:将64只615小鼠腹腔内接种腹水瘤细胞株后,随机分为4组,然后腹腔内分别注射生理盐水(第1组),DDP(第2组),TNP-470(第3组)及联合用药(第4组),观察瘤细胞株对各组小鼠的腹水生成,瘤细胞数,存活率及生存时间.结果:DDP,TNP-470及联合用药组与生理盐水对照组相比可显著抑制615小鼠腹水的生成,减少瘤细胞数量,延长生存期(P<0.05);联合用药组与其它3组比较在瘤细胞计数和瘤细胞存活率方面均有显著性差异(P<0.05);在小鼠存活率及生存时间方面,联合用药组延长明显;在用药过程中,联合用药组可引起体重下降,但停止用药后体重又可逐渐得到恢复.结论:TNP-470,DDP对小鼠腹水瘤腹腔种植后腹水的生成都有明显的抑制作用;TNP-470和DDP联用能起增效作用;体重下降这一副作用是可逆的.
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TNP-470对小鼠腹水瘤腹水生成的影响
[目的]研究血管生成抑制剂TNP-470对小鼠腹水瘤细胞腹腔种植的影响.[方法]80只615小鼠腹腔内接种腹水瘤细胞株后,随机分为5组,然后分别腹腔内注射生理盐水(第1组),DDP(第2组)及不同剂量的TNP-470(第3、4、5组),观察瘤细胞株对各组小鼠的腹水生成,瘤细胞数及生存时间;透射电镜观察TNP-470作用后腹腔内肿瘤细胞的形态学变化.[结果]与生理盐水对照组相比,DDP、不同剂量的TNP-470可显著抑制615小鼠腹水的生成,减少瘤细胞数量,延长生存期,DDP组、TNP-470低剂量组、TNP-470中剂量组、TNP-470高剂量组生存时间分别为26.25、19.75、28.38、21.25 d,与对照组生存时间14.88 d相比,有显著性差异(P＜0.05),且中剂量TNP-470可使小鼠寿命明显延长,平均可达28.38 d.[结论]TNP-470能抑制小鼠腹水瘤腹腔种植及腹水生成,不同程度的延长生存期.
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TNP-470对Wistar大鼠C6胶质瘤细胞抑制作用的体内实验研究
目的 探讨TNP-470对Wistar大鼠C6胶质瘤细胞的抑制作用.方法 培养C6细胞,建立动物荷瘤模型.荷瘤后将Wistar大鼠随机分为肿瘤对照组(0.9%氯化钠注射液30 mg/kg隔日1次,共6次皮下注射)、TNP-470组(TNP-470 30 mg/kg隔日1次,共6次皮下注射)、顺铂组(顺铂5 mg/kg每周2次,共4次腹腔内注射)、联合给药组(TNP-470 15 mg/kg隔日皮下注射,共6次;同时顺铂2.5 mg/kg腹腔内注射,每周2次,共4次),每组15只.观察不同的药物对肿瘤生长的影响.结果 与对照组相比,TNP-470治疗组肿瘤重量及大横径显著降低(P＜0.001);TNP-470治疗组及联合给药组G0/G1期细胞数显著高于对照组(P＜0.01),而TNP-470治疗组G0/G1期细胞数明显高于联合治疗组(P＜0.01);TNP-470治疗组、联合给药组及顺铂治疗组G2/M期、S期细胞数显著低于对照组(P＜0.01).与肿瘤对照组相比,联合给药组和顺铂治疗组及TNP-70组胶质瘤细胞凋亡百分率显著升高(P＜0.01);TNP-470治疗组胶质瘤细胞凋亡百分率显著高于联合治疗组(P＜0.01).结论 TNP-470是一种对胶质瘤有明显疗效的化疗药物,可明显抑制肿瘤生长,使肿瘤重量减轻,同时对大鼠本身体重影响小,行为学症状改变出现较少,疗效明显优于顺铂.
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TNP-470对人肝癌细胞增殖和凋亡的实验研究
目的:研究TNP-470对肝癌细胞(SMMC-7721)的增殖抑制效应和凋亡诱导作用.方法:采用四氮唑盐还原法(MTT)检测药物对SMMC-7721细胞的增殖抑制作用.琼脂糖凝胶电泳测定DNA梯状条带,流式细胞仪检测细胞凋亡峰和细胞周期变化.结果:MMT法显示TNP-470可显著抑制SMMC-7721细胞体外增殖,DNA电泳显示典型的梯状条带,流式细胞仪检查有明显的凋亡峰出现,细胞周期阻滞在G2/M期,实验用药组细胞凋亡率明显增高,与对照组存在显著性差异(P＜0.01).结论:TNP-470对SMMC-7721体外直接杀伤作用不明显,但可诱导SMMC-7721细胞体外凋亡,诱导凋亡可能是其抗肿瘤作用机制之一.
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槲皮素联合TNP-470对肺腺癌小鼠移植瘤组织中ES和VEGF的影响及意义
目的 研究槲皮素联合TNP-470对肺腺癌小鼠移植瘤组织中内皮抑素(Endostatin,ES)和血雷内皮细胞生长凼子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达的影响.方法 复制肺腺癌LA795细胞的T739小鼠异体移植瘤模型.接种后4 d随机分为4组,每组10只.对照组:生理盐水0.2 ml/只,于接种后第4d开始腹腔注射,1次,d,共16次;TNP-470组:TNP-470(30mg·kg-1·d-1)溶于0.2 ml丙二醇中,于接种后第4d开始腹腔注射,隔日1次,共7次;槲皮素组:槲皮素(5mg·kg-1·d-1)溶于0.2ml生理盐水中,余同对照组;联合组:按TNP-470组和槲皮素组用药.肿瘤接种后24d,处死后剥离皮下肿瘤称湿重后固定标本,用免疫组化和图像分析系统定量检测肿瘤组织ES和VEGF的表达,剖胸观察肺转移结节数.结果 各治疗组肿瘤湿重和肺转移结节数均低于对照组,其中以联合组低(P＜0.01);联合组移植瘤组织中ES表达高(P＜0.01),而VEGF表达低(P＜0.01).肺转移结节数和瘤湿重均与ES呈负相关,与VEGF则呈正相关.结论 槲皮素协同TNP-470可能通过促进ES表达,抑制VEGF表达,从而抑制肿瘤生长转移.
关键词： 槲皮素 TNP-470 肺腺癌 内皮抑素 血管内皮细胞生长因子 -
血管生成抑制剂-细胞毒药物联用对胰腺癌生长和转移的实验治疗
目的探讨血管生成抑制剂-细胞毒药物联用疗法[TNP-470/2',2'-二氟脱氧胞苷(Gemcitabine)]对胰腺癌裸鼠原位移植模型(SOI)生长、转移的抑制作用.方法单用疗法:24只胰腺癌SOI模型随机分为T30组(TNP-470 30 mg/kg,皮下注射,隔日一次,疗程8周)、G100组(Gemcitabine 100mg/kg,腹腔内给药,术后第0、3、6、9天)和对照组;联用疗法:32只SOI模型随机分为T15组、G50组、对照组和联用组(采用T30+G50),术后第10周处死裸鼠.结果G100侧重于抑制胰腺癌生长,T30则侧重抑制胰腺癌转移,两者均无显著的改善预后作用;T15和G50无显著的抗肿瘤生长和转移作用;只有联用组能显著抑制胰腺癌生长、转移和改善预后,T30可使G50的抑瘤率提高2倍,并获得2/8只的肿瘤治愈率;T30组的微血管密度为7.13±2.99/高倍视野,显著低于T15组的10.53±3.22/高倍视野和对照组的14.50±5.93/高倍视野(P＜0.05).结论血管生成抑制剂-细胞毒药物联用疗法(TNP470 30 mg/kg和Gemcitabine 50 mg/kg)能有效抑制肿瘤生长和转移,有助于减少细胞毒药物剂量及不良反应,为安全有效的抗肿瘤策略.
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TNP-470联合重组人内皮抑素抑制小鼠肺腺癌生长的研究
目的:观察TNP-470和重组人内皮抑素(recombinant human endostatin,rhES)联合治疗对小鼠肺腺癌LA795肿瘤生长的抑制作用.方法:用甲醇诱导能高效分泌表达重组人内皮抑素(rhES)的毕赤酵母菌株分泌表达rhES,将皮下接种LA795肺腺癌细胞的T739雄性近交系小鼠随机分成3组,每组各10只,分别给予PBS,rhES及TNP-470+rhES皮下注射,每日1次,连续14 d;观察各组小鼠肿瘤生长情况,游标卡尺测量肿瘤体积大小.断颈处死小鼠,原位肿瘤免疫组化观察肿瘤内部微血管密度(microvessel density,MVD).结果:经甲醇诱导,毕赤酵母重组菌分泌表达rhES,并应用肝素亲和层析将其纯化;动物试验显示与PBS对照组比较,rhES治疗组及rhES+TNP-470治疗组均明显抑制小鼠肿瘤的生长(P＜0.01),TNP-470+rhES组与rhES组比较亦有显著性差异(P＜0.01).原位肿瘤免疫组化显示联合治疗组抑制血管生成更显著(P＜0.01).结论:TNP-470联合rhES治疗对小鼠肺腺癌LA795生长的抑制效果比单独使用rhES的治疗效果更佳,具有良好的协同治疗作用.
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TNP-470联合5-FU抑制结肠癌肝转移的研究
目的:研究血管生成抑制剂TNP-470联合5-FU对结肠癌肝转移的抑制作用.方法:将结肠癌LOVO细胞注入裸鼠脾脏,建立结肠癌肝转移模型.将裸鼠随机分为联合治疗组、TNP-470组、5-FU组和对照组4组.治疗4周后,处死裸鼠,计数肝转移率和肝转移结节数.采用免疫组化SABC法和图像分析系统对肝转移肿瘤组织的微血管密度(MVD)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达进行定量分析.结果:TNP-470+5-FU组和TNP-470组与对照组比较,肝转移率显著下降(P＜0.01,P＜0.01);TNP-470+5-FU组和5-FU组与对照组相比,VEGF表达量明显下降(P＜O.01,P＜0.05);TNP-470+5-FU组和TNP-470组与对照组相比,MVD也明显下降(P＜0.01,P＜0.01).结论:TNP-470与5-FU联合应用具有协同效应,可显著抑制结肠癌的肝转移,为安全有效的抗肿瘤策略.
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TNP-470抑制肿瘤血管内皮细胞增殖的作用机制
肿瘤血管形成是一个复杂的过程,包括内皮细胞增殖、迁移、分化,后形成管状结构,肿瘤的生长和侵袭离不开血管新生.TNP-470 O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇,是一类人工合成的烟曲霉素类衍生物,它可抑制肿瘤微环境中新生血管形成,从而发挥其强有力的抗肿瘤生长及转移的能力.此外,TNP-470还能增强放、化疗的效果,并且能与某些免疫制剂起协同作用.
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TNP-470对肺癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖的抑制作用
应用体外培养的人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)和人肺腺癌细胞株AZGY82A,探讨了TNP-470对肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞增殖的抑制作用及其机制.
