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SNP芯片技术在恶性血液病中的应用
单核苷酸多态性(SNP)是由基因组核苷酸水平上的变异引起的DNA序列多态性,被称为第三代遗传标记.基于该标记的SNP芯片技术可在全基因组水平检测易感基因,在疾病研究领域中的应用方兴未艾.SNP芯片是一种简便可靠、敏感、高效的扫描技术,该方法为多基因位点的关联分析提供了有力的技术支持,具备十分广阔的应用前景.恶性血液病包括多种疾病,其近年来发病率逐年增高,究其根本原因是多基因关联作用的结果.本文就SNP芯片技术对全基因组的扫描方法,以及该技术在部分恶性血液病(白血病、恶性淋巴瘤、青少年单核-粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等)发病机理、临床表现、治疗效果及预后判断中的应用作一综述.
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常染色体显性低频感音神经陛耳聋一家系MY07A基因一个新突变位点的鉴定分析
目的 一个命名为HB-S037的常染色体显性非综合征遗传性耳聋中国家系致病基因定位及MY07A基因突变分析.方法 通过对该家系参与连锁分析的23名成员应用Affymetrix 5.0 SNP(Single Nucleotide Polymorphisms,单核甘酸多态性)芯片进行全基因组扫描及连锁分析,致病基因的染色体定位:之后,选取微卫星标记进行精细扫描,确定候选基因,MY07A基因外显子扩增及测序.结果 应用Affymetrix 5.0 SNP芯片进行全基因组扫描及连锁分析,将HB-S037家系的致病基因初步定位于第11号染色体11q13.4-14.1之间(大LOD值=4.346),选取初步定位区域内及附近的12个微卫星标记进行精细定位及单倍型分析,将致病基因定位于微卫星标记D11S1314和D11S4166之间的区域(大LOD值=4.18).对定位区域内候选基因MY07A的49个外显子直接测序,在MYOTA第17外显子有一个新的突变位点c.2011G>A,该位点突变与此家系疾病表型共分离,并引起编码第671位的甘氨酸替换为丝氨酸(G671S).该位点在多物种之间保守.100个听力正常人未发现此突变.结论 HB-S037家系定位于第11号染色体的长臂11q13.4-14.1之间,致病基因为MY07A,MY07A第17外显子c.2011G>A突变引起第671位氨基酸甘氨酸替换为丝氨酸,该突变为HB-S037家系的致病突变.为MYOTA基因的一个新发现的突变位点.
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鼻咽癌细胞系候选癌基因的筛选
目的:利用SNP芯片和基因表达谱芯片数据筛选鼻咽癌细胞系CNE1、CNE2、HONE1中的候选癌基因.方法:SNP芯片检测DNA拷贝数,基因表达谱芯片检测3个鼻咽癌细胞系与人永生化鼻咽上皮细胞系NP69基因表达水平,Ensembl database将SNP数据、基因表达谱数据和人类基因组中已知的DNA拷贝数改变数据整合,筛选候选癌基因,生物信息学进一步分析功能.结果:筛选出候选癌基因102个,包含许多功能群,参与各种信号通路.结论:为癌基因的筛选提供了一种研究方法;筛选鼻咽癌细胞系中候选癌基因,对其的进一步研究有助于认识鼻咽癌的发病机制,为鼻咽癌的诊断和治疗提供理论基础.
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以基因通路富集法探索上皮性卵巢癌多药耐药相关生物学通路及功能性SNP位点
目的：借助生物信息学工具探索上皮性卵巢癌多药耐药相关的生物学通路及SNP位点。方法从基因表达综合数据库的GSE13813芯片数据中筛选出初次术后经铂类和紫杉醇类联合化疗的73例患者，其中22例为化疗耐药，51例为化疗敏感。采用PLINK软件进行等位基因关联检验分析，对差异表达的SNP位点（P<0.05）采用WebGestalt在线工具和DAVID进行基因通路富集分析，并筛选与上皮性卵巢癌多药耐药相关的共同通路。利用SciMiner工具检索上皮性卵巢癌多药耐药研究相关基因，并用上述方法进行通路分析以交叉验证。后对通路涉及的SNP及其连锁位点采用Snpfunc网站进行功能预计。结果敏感组和耐药组共有4978个差异表达的SNP位点。通路分析显示黏附分子、钙离子信号和ErbB 信号途径与上皮性卵巢癌多药耐药相关。其中ErbB 信号在文献挖掘通路分析中得到交叉验证。11个连锁SNP可通过异常剪接、编码非同义氨基酸等方式改变基因功能，从而影响通路在上皮性卵巢癌联合化疗中的作用。结论通过基因通路富集方法找到3个与上皮性卵巢癌多药耐药相关的通路及一批可能影响通路的功能性SNP位点。检测这些位点有助于预测上皮性卵巢癌联合化疗的反应。
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产前超声异常胎儿的全基因组拷贝数变异分析
目的 采用单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)技术对超声提示异常的胎儿进行全基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)检测,并探讨超声异常胎儿与CNVs的相关性及遗传学病因.方法 收集208例超声提示异常的胎儿标本,同时进行SNParray检测及染色体核型分析,比较两种方法的检测能力.对于复杂疑难的CNVs,用荧光原位杂交技术、荧光定量PCR、多重连接探针扩增等技术进行验证确认.结果 在208例超声异常的标本中,异常染色体核型检出率为8.2％(17/208),SNP array的检出率为13.9％(29/208).在超声提示心血管异常、多发畸形、脑部异常的标本中,致病性CNVs分别占4.6％(8/174)、2.3％(4/174)、1.1％(2/174);而在超声提示肾脏异常、消化系统、骨骼系统、面部畸形及呼吸系统异常的标本中未发现致病性CNVs.结论 SNP array技术是检测CNVs的较好平台.与染色体核型相比,对于胎儿超声异常的检出率明显提高.SNP array技术结合传统核型分析技术,可为超声异常胎儿的遗传咨询、疾病再发风险评估及产前诊断提供更多的线索.
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多种技术分析一例r(21)嵌合体不孕女性
目的 对1例21号环状染色体[r(21)]嵌合体的不孕女性进行分析,探讨r(21)的临床表型和遗传特征.方法 综合应用染色体G显带、C显带、荧光原位杂交以及SNP微阵列芯片技术对患者的环状染色体进行识别和定位.结果 患者的核型为mos 46,XX,r(21)[166]/46,XX,der(21) [60]/45,XX,一21[20]/46,XX,dic r(21)[4].ish del(21) (q22.2?)(21qter-,AML1+,D21S259/D21S341/D21S342+).arr21q22.3(43,457,934-48,093,361)×1,21q22.2q22.3(40,218,429-43,457,934)×1-2.其父母核型正常.结论 r(21)综合征的临床表现取决于环状染色体的比例以及缺失片段的大小.该女性生殖器统的发育异常及月经改变可能与21q22.2远端片段的缺失有关.
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SNP芯片技术产前鉴别额外小标记染色体
目的 用SNP芯片技术对1例产前发现的疑难额外小标记染色体(small supernumerary marker chromosome,sSMC)进行鉴定,明确其遗传物质的来源并推测其发生机制.方法 对1例染色体核型分析提示携带来源不明sSMC的胎儿进行SNP芯片全基因组扫描检测,结果用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证.结果 胎儿染色体核型示46,X,+mar,芯片结果确定sSMC为Yp11.2-11.3重复、Yq11.2区域缺失,FISH结果证明sSMC来源于Y染色体.结论 明确胎儿核型为46,X,idic(Y)(pter→ p11.2∶∶11.2→pter).Yq11.2区的缺失与男性无精症相关.芯片技术可一次性排除23对染色体大于1 Mb的微缺失和重复,明确遗传学机制,适用于疑难病例的鉴别和微缺失重复综合征的产前诊断.
