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Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤
酪氨酸激酶的过度激活导致其下游信号途径的激活,终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡,促进细胞生存.因此,许多学者致力于研究一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号传导通路的关键酶作为药物筛选靶点,证实选择性作用于特定靶点的高效新型抗癌药物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib在初步抗B细胞肿瘤临床试验中具有非常好的疗效.
关键词： Bruton's酪氨酸激酶 Ibrutinib B细胞肿瘤 -
Ibrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病及其他B细胞恶性肿瘤
慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等成熟B细胞肿瘤患者的存活和疾病进展依赖B细胞受体(BCR)提供的信号,而Bruton酪氨酸激酶(BTK)是BCR信号通路上的关键激酶.Ibrutinib是一种新型的BTK选择性抑制剂,对BTK具有不可逆的抑制作用,在B细胞肿瘤的初步临床试验显示了令人振奋的疗效.本文就其作用机制以及在B细胞肿瘤的研究现状进行综述.
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Ibrutinib逆转SDF-1α/CXCR4介导的急性淋巴细胞白血病耐药机制
目的:探讨在急性淋巴细胞白血病细胞株SUP-B15中Ibrutinib对SDF-1α/CXCR4轴介导的耐药影响.方法:流式细胞术检测细胞凋亡及细胞表面CXCR4表达情况,Western blot检测CXCR4、ERK、Bcl-xL表达水平,qPCR检测CXCR4的mRNA表达水平.结果:Ibrutinib增强化疗药物阿霉素诱导SUP-B15的凋亡(17.100％±4.3％vs28.133％ ±3.16％);Ibrutinib抑制SDF-1α诱导的CXCR4磷酸化,呈浓度和时间依赖性(r24h=-0.99659,r4sh=-0.99764,r=-0.99980);Ibrutinib抑制CXCR4下游信号分子ERK、BCL-xL的表达与活性.结论:Ibrutinib增强SUP-B5细胞株对化疗药物阿霉素的敏感性,逆转SDF-1 α/CXCR4轴介导的耐药,其可能的作用机制是通过抑制CXCR4/ERK/BCL-xL信号通路而实现的.
关键词： 急性淋巴细胞白血病 Ibrutinib 基质细胞衍生因子-1 CXCR4 耐药 -
Ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生存的作用研究
目的:探讨Bruton酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)细胞生存的作用及其相关机制.方法:用不同浓度的ibrutinib处理DLBCL细胞系SUDHL-10、HBL-1和患者原代细胞,以MTT法检测细胞的增殖抑制情况;以Annexin V/PI流式细胞术和DAPI染色法检测细胞的凋亡情况;应用Western blot法检测细胞表达磷酸化BTK、AKT、ERK的变化.DLBCL细胞与MSC共培养后,体外克隆形成实验和NOD/SCID肿瘤模型小鼠检测ibrutinib在肿瘤微环境里对DLBCL细胞的抑制作用.结果:2.5 μmol/L及更高浓度的ibrutinib对DLBCL细胞的增殖有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性.1.0、2.5 μmol/L ibrutinib作用于SUDHL-10细胞24 h,细胞凋亡率分别为(21.73±3.64)%和(34.71±2.36)%,高于对照组(3.55±1.89)%(P<0.05).5、10 μmol/L ibrutinib处理24 h后,DLBCL细胞系均出现核皱缩(5 μmol/L)、碎裂(10 μmol/L).ibrutinib处理细胞后磷酸化BTK、AKT、ERK的表达均明显降低.ibrutinib抑制共培养时DLBCL细胞的体外克隆形成(P<0.01)及DLBCL细胞在体内的增殖生长,差异均具有统计学意义(P<0.05).结论:ibrutinib可抑制细胞系SUDHL-10和HBL-1的增殖,诱导凋亡,其机制可能通过阻断AKT、ERK信号途径而实现;在肿瘤微环境中ibrutinib同样对DLBCL细胞具有较强的抑制生存的作用,该药物有望为DLBCL的治疗带来希望.
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Ibrutinib对慢性移植物抗宿主病的治疗
慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)是由移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞以受者靶细胞为目标发动的细胞毒攻击,其作为异体造血干细胞移植的主要并发症目前备受关注.Ibrutinib是一种高效的口服不可逆布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂,目前已用于恶性淋巴细胞瘤的临床治疗,药理学机制发现Ibrutinib可能对cGVHD的预防和发展具有重要作用.本文就近年来Ibrutinib对cGVHD的临床治疗前景、作用靶点和作用机制等方面的研究新进展进行综述.
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Bruton酪氨酸激酶及Ibrutinib应用于B细胞肿瘤的研究进展
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶肝脏肿瘤中表达的酪氨酸激酶家族的一员,是B细胞受体信号通路中的关键蛋白分子,在正常B淋巴细胞的成熟以及B细胞肿瘤中发挥重要的作用.Ibrutinib是BTK的小分子抑制剂,它能不可逆地与BTK结合,有效抑制包括慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液系统B细胞恶性肿瘤细胞的生存和发展.Ibrutinib的作用已经在体内实验以及临床试验中获得肯定.现就BTK的分子结构、作用机制,以及Ibrutinib临床前和临床研究等方面进行综述.
关键词： Bruton酪氨酸激酶 Ibrutinib B细胞肿瘤 综述
