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24例Wiskott-Aldrich综合征患儿基因型与临床表现型的关系
目的 分析24例Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患儿基因型与临床表现型关系.方法 收集24例WAS患儿临床资料,进行临床表现型评分.流式细胞术检测患儿外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)、WAS蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein,WASP)的表达.对WASP基因进行直接测序,并分析基因型与表现型的关系.结果 24例患儿系男性,2例临床表现型评分为2分,为X连锁血小板减少症(X-linked thrombocytopenia,XLT);其余患儿评分均≥3分,为典型WAS.除1例WASP正常表达,2例WASP表达减少外,其余患儿WASP均为阴性.发现WASP基因突变包括7例错义突变、4例无义突变、6例缺失突变及7例拼接位点突变.共发现基因突变21种、新发突变3种,即180 C>T(A49V)、342-343del CA(S103fsX121)、IVS7+2 T>C.发现已报道的热点突变6种,包括291 G>A(R86H)、291G>T(R86L)、1035del G(G334fsX444)、665 C>T(R211X)、IVS6+5 G>A、IVS8+1 G>A.错义突变患儿2例为XLT,其余均为典型WAS.无义突变、缺失突变及拼接位点突变的患儿均为评分3～5分的典型WAS,部分患儿表现型严重.结论 WASP下游区域的基因突变、无义、缺失、拼接位点突变类型则更可能导致WASP表达缺失、不稳定或截短型WASP,临床表型多为典型WAS.环境因素可导致患儿表现型加重.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 WASP表达 基因型 临床表现型 -
异基因造血干细胞移植治疗Wiskott-Aldrich综合征的进展
Wiskott-Aldrich综合征(WAS),是一种由WAS基因突变引起的X连锁隐性遗传原发免疫缺陷病[1],推测其发病率为百万分之一至十万分之一.WAS患者几乎为男性,极少有女性患病.定位于X染色体(Xp11.22-11.23)的WAS基因编码WAS蛋白(WASp),WASp表达于造血细胞表面并作为信号传导分子促进激动蛋白的多聚化和细胞骨架、免疫突触的形成[1].目前报道的WAS基因突变类型有300多种,其中常见的突变类型是错义突变.基因突变所致WASp表达水平减少或缺失,将影响血小板、淋巴细胞的生成及功能[2-4].湿疹、血小板减少及免疫缺陷表现是经典WAS的三联征,故又名湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征.血小板减少伴血小板体积减小是WAS的显著特点,80％的WAS患者会发生出血.随年龄增长,超过10％的WAS患者会进展为白血病、淋巴瘤等肿瘤.出血、发生肿瘤、严重感染是WAS的主要死因.WAS患者平均存活年龄不超过20岁[5].早期积极的抗感染治疗、免疫球蛋白替代治疗、免疫抑制剂使用等传统治疗可延长患者寿命,但不降低继发淋巴瘤的风险.造血干细胞移植(HSCT)是目前临床唯一能够根治WAS的方法.
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Wiskott-Aldrich综合征10例临床特点与实验室诊断分析
目的 探讨10例Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿的临床及分子特点.方法 总结10例拟诊WAS患儿临床资料,包括血常规、免疫功能、骨髓常规和扫描电镜检查及临床表型评分.流式细胞术(FCM)检测10例患儿外周血单个核细胞(PBMC)中WAS蛋白(WASP)表达.PCR扩增WASP基因序列并直接双向测序分析9例患儿及其亲属突变情况.结果 本组均男性,多以自幼大便带血丝及皮肤瘀点瘀斑起病.均有血小板减少伴小血小板,湿疹和免疫缺陷表现.临床表型评分3例评5分,3例评4分,4例评3分.具有阳性家族史患儿临床诊断年龄明显早于无家族史者.多数患儿IgA(8/9)、IgE(8/9)和IgG(7/9)升高,除6例CD4~+T比例下降(6/9),其余患儿淋巴细胞亚群分类正常.1例淋巴细胞增殖功能降低(1/3).骨髓常规缺乏特征性改变.5例患儿淋巴细胞扫描电镜(SEM)均可见典型微绒毛异常.10例患儿WASP均为阴性,9例行WASP基因分析发现7种不同突变,3例为新型突变(168C>A,T45K;747-748 del T,I 238 Fs X260;253Ins A,C73X).8例位于编码区,1例位于内含子.4例突变位于EVH1区,2例BR区,1例VCA区,1例GBD区.突变类型包括无义突变4例(2例155 C>T,R 41 X;2例665 C>T.R 211 X),错义突变2例(168 C>A,T45 K~*;1487 G>A,D485N/5'剪切),缺失突变1例(747-748 del T,I 238 Fs X260~*),拼接位点突变1例(Ivs9+2 T>C),插入突变I例(253 Ins A,C73X~*).8例患儿母亲为突变携带者.除预防性抗生索及静注丙球(IVIG),3例接受干细胞移植,移植后2例正常表达WASP,1例死于巨细胞病毒(CMV)所致的肺间质性病变.结论 早发持续血小板减少伴血小板体积减少的男性患儿应怀疑WAS及相关疾病、WAS蛋白检测和基因分析是明确诊断的重要手段.基因分析还有利于发现携带者和进行遗传咨询.干细胞移植是目前根治WAS,尤其是重症患儿有效的方法.
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一个Wiskott-Aldrich综合征家系WAS基因的突变分析
目的 探讨1个汉族Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)家系WAS基因的突变情况.方法 PCR扩增WAS基因的外显子及外显子与内含子的连接区域,对PCR产物直接进行正、反向测序并与数据库进行比对,确定有无WAS基因突变以及突变的位点.测定家系成员B细胞活化因子(B-cell activating factor,BAFF)的水平.结果 家系中2例患者均携带WAS基因第2外显子c.257G＞A的半合子突变,先证者的母亲为c.257G＞A的杂合突变携带者,其他表型正常家系成员均未检测到该突变,经查阅人类基因突变数据库证实该突变为已知致病突变.家系中患者血清BAFF水平明显高于表型正常的成员.结论 WAS基因c.257G＞A的突变可能是该Wiskott-Aldrich综合征家系的致病原因.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 WAS基因 基因突变 基因检测 -
WASP基因新发突变致Wiskott-Aldrich综合征1例并文献复习
目的 分析 Wiskott-Aldrich综合征(WAS)临床特征、基因突变特点.方法 回顾分析1例 WAS患儿的临床资料,提取患儿外周血基因组DNA,用PCR扩增 WASP基因全部外显子并进行序列分析.结果 本例患儿因"便血"入院,伴血小板减少、血小板体积减小,临床评分1分;患儿 WASP基因所在的EVHl区2号外显上存在错义突变:c.209G>A,p.G70E,导致 WASP基因编码的蛋白70位氨基酸由甘氨酸突变为谷氨酸(p.Gly70Glu);其母亲为该变异携带者(杂合),父亲未见突变;该病例中的错义变异c.209G>A暂无文献报道.结论 本例男性患儿符合WAS的X连锁血小板减少症临床特点,其发病是由1种新发现的 WASP基因突变所致.对不明原因的出血,伴血小板减少、血小板体积(MPV)减小的患儿应及时行 WASP基因序列分析做出诊断,对其亲属进行 WASP基因检测也十分必要.
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Wiskott-Aldrich综合征1例
患儿男,2个月.因面部反复出现红色小丘疹和紫斑40天就诊,自发病以来经常感冒、咳嗽.患儿的同胞哥哥亦出现过同样病情,于生后5个月时因支气管肺炎、呼吸衰竭死亡.血常规检查血小板计数减少,免疫学检查IgG,IgM,IgA均高于正常.初步诊断Wiskott-Aldrich 综合征.给予丙种球蛋白、胸腺肽和抗生素等治疗,病情可暂时缓解.随访4年,病情仍反复发作.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 免疫异常 -
以“湿疹”为突出表现的Wiskott-Aldrich综合征患者WASP基因突变的检测
目的 探讨1例以“湿疹”为突出表现的Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患儿WASP基因突变.方法 收集患儿的临床资料及外周血,提取基因组DNA,PCR扩增致病基因WASP基因外显子及剪切位点序列,通过DNA测序查找基因突变.结果 发现患儿WASP基因第8号内含子存在一个剪切位点突变(IVS8 +1g＞a).结论 IVS8+ 1g ＞a为WASP基因突变热点,本例患儿WAS诊断明确.本例提示,湿疹患儿如合并血小板减少症临床上需警惕WAS可能.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 湿疹 WASP基因 突变 -
Wiskott-Aldrich综合征的临床特点及基因诊断
目的 分析2例Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患儿的临床资料和基因测序结果,探讨其诊治方法,以提高对本病的认识.方法 对南方医科大学附属珠江医收治的2例WAS患儿的临床特点、实验室检查结果、治疗经过进行回顾性分析.利用Sanger测序方法检测患儿及其部分家庭成员的WAS基因,分析其家系特征.结果 2例患儿分别于2月龄和1月龄起病,以皮肤瘀点瘀斑、血便及湿疹起病,多次发生呼吸道及消化道感染.血常规提示血小板减少、血小板体积小;免疫功能检测提示IgG、IgM及IgA水平正常或减低、CD4+/CD8+T细胞比值升高;骨髓形态学提示巨核细胞成熟障碍.其中1例淋巴细胞扫描电镜示细胞表面绒毛消失、呈皱折状.WAS基因测序分析:病例1患儿为c.IVS3-7T>G,其母亲和姐姐为携带者;病例2患儿为c.1057_1058delAC(p.P341fsX493),其母亲及二姐为携带者,其大姐及表姐基因检测结果正常.两例患儿在确诊WAS前均误诊为免疫性血小板减少症,并反复使用糖皮质激素治疗,效果不佳.确诊WAS后给予定期输注人免疫球蛋白支持治疗,其中病例2患儿行异基因造血干细胞移植术(HSCT).分别随访至患儿9岁7个月、7岁10个月,两例患儿均存活,病例1患儿随访期间发生EB病毒感染及多次溶血性贫血,病例2患儿无病生存.结论 对于出生后早期罹患血小板减少伴湿疹和感染,且激素和IVIG治疗效果不佳的男性患儿,需要警惕患WAS的可能.基因检测是确诊WAS的金标准.定期免疫球蛋白输注是重要的支持治疗手段.HSCT是目前有效的治疗手段.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 血小板减少 免疫缺陷 湿疹 -
Wiskott-Aldrich 综合征长期误诊1例分析及文献复习
目的：通过1例Wiskot-Aldrich 综合征实例结合文献阐明该病的临床特点、诊断要点、治疗及预后。方法：分析患儿的临床特征，用PCR方法测定WAS蛋白基因，并进行测序分析。结果：患者具有典型的WAS表型，存在WASP基因外显子核苷酸突变。结论：儿童Wiskott-Aldrich 综合征非常罕见，根据临床特征和基因测定可以确定诊断。造血干细胞移植是惟一根治性办法。
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 基因测序 血小板 -
Wiskott-Aldrich 综合征1例临床特征和致病基因突变分析
目的:分析1例Wiskott-Aldrich综合征患儿的临床特征及致病基因突变.方法:总结患儿的临床特征,提取患儿、患儿哥哥及父母外周血基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增法检测WASP基因,并进行测序分析.结果:本患儿具有典型的WAS表型,临床评分为4分,经基因测序分析:患儿及哥哥均为WASP 基因第10外显子中第1040位核苷酸T突变为A (c.1040T > A) ,导致347位密码子发生无义突变,该位置提前出现终止密码(p.L347X) ,其母亲为此突变基因携带者;该突变国内外未见报道.结论:基因检测可早期诊断WAS,新发现C.1040T> A(p.L347X) 突变,为国内首次报道.
关键词： Wiskott-Aldrich综合征 WASP基因 无义突变
