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阿帕替尼治疗小鼠人源化胃癌移植瘤模型的疗效观察及CD31的意义
目的 利用人源化胃癌移植瘤(PDX)模型探索阿帕替尼的可能疗效预测标志物及其与紫杉醇联用的可行性.方法 选择6例小鼠PDX模型,每例模型分对照组、阿帕替尼组、紫杉醇组以及联合治疗组.测量肿瘤体积及小鼠质量,计算抑瘤率.靶向捕获测序及转录组测序分析PDX肿瘤组织的分子变异及阿帕替尼用药前后的基因表达变化.免疫组化方法检测组织中CD31表达情况.结果 阿帕替尼单药组在6例胃癌PDX模型中均具有不同程度的抑瘤作用,其抑瘤率略优于紫杉醇单药;与单药组相比,联合用药组的抑瘤率无明显增加.阿帕替尼用药后,包含FGFR1/2在内的基因显著下调.差异基因主要富集在血管生成、血液循环、炎性反应和蛋白级联激活等生物过程以及补体和凝血级联信号通路.微血管密度相对较高的PDX组织对阿帕替尼的敏感性高于微血管密度较低的组织.结论 阿帕替尼在胃癌PDX模型中通过抑制血管生成发挥抑瘤作用,肿瘤组织微血管密度可能预测阿帕替尼的疗效,临床是否应推荐阿帕替尼与紫杉醇联用尚需进一步验证.
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骨与软组织肿瘤PDX模型建立与应用
目的 人源化移植瘤PDX(patient-derived xenografts)模型是一种实验动物模型,他将肿瘤患者来源的组织接种到实验动物体内模拟肿瘤的生长特性,可广泛应用于肿瘤的研究.本文总结PDX模型的特征、建立机制以及在骨与软组织肉瘤中的应用.方法 检索Pubmed和知网等中英文数据库,以“PDX模型”和“骨与软组织肉瘤”为中文关键词,以“patient derived xenografts”和“bone and soft tissue sarcoma”为英文关键词,检索2001-2017年的相关文献.纳入标准:(1)PDX模型的建立;(2)PDX模型的临床应用;(3)PDX模型在骨与软组织肉瘤中的应用.检索中文文献42篇,英文文献135篇.根据标准共纳入54篇文献进行分析.结果 PDX模型是一种实验动物模型,其建立依赖于患者来源的活体肿瘤组织,以及免疫缺陷的动物作为肿瘤细胞的受体.这样建立的动物模型拥有和亲代相似的遗传特性,可以用于研究肿瘤细胞的发生、生长、转移和耐药等生物学特性,进而进行靶向药物的筛选、个性化药物的治疗以及临床试验.在骨与软组织肿瘤中的应用近年来也渐渐开展,有望在此类患者的治疗过程中成为一个有力的工具.结论 深入研究PDX模型在恶性肿瘤研究和治疗过程中作用,有望为骨与软组织肿瘤诊断和靶向治疗等方面提供有力的支持.
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肺癌人源性肿瘤组织异种移植模型的组织学变化及其p63、napsin A和TTF?1的表达差异
目的 建立肺癌人源性肿瘤组织异种移植(patient?derived tumor xenograft,PDX)裸鼠模型,检测原代肺癌组织标本和第三代(F3)PDX模型组织标本内组织形态结构的变化和p63、napsin A和TTF?1的表达差异性.方法 取临床肺癌新鲜手术切除标本12例,裸鼠皮下移植建立PDX模型,HE染色比较原代患者肿瘤组织与移植瘤组织结构和细胞形态变化与否;免疫组化的方法检测原代组织和F3代组织标本内p63、napsin A和TTF?1的表达水平的差异性.显微镜观察.结果 成功建立传至第三代的PDX模型5例,4例肺鳞癌,1例肺腺癌.PDX模型和患者原代肿瘤具有相同的组织学特点和排列结构;p63在肺鳞癌患者及其PDX模型癌细胞中表达阳性率为84.3％和96％,两者之间差异无显著性(P>0.05),而在肺腺癌中呈阴性表达.Napsin A在肺腺癌患者及其PDX F3癌细胞中阳性表达率分别为66％和72.4％,两者之间差异无显著性(P>0.05).TTF?1在肺腺癌患者及其PDX F3癌细胞中阳性表达率分别为91％和85％,两者之间差异也无显著性(P>0.05).Napsin A和TTF?1在肺鳞癌中均呈阴性表达.结论 本实验室所建立的肺癌PDX模型基本保留了部分原代肿瘤的组织学特性,为临床前药效的个性化筛选评估以及生物标志物的鉴定提供了有效的研发资源.
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人源肿瘤异种移植模型在精准肿瘤医学中的研究进展
癌症是由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变从而引发的一系列异质性疾病的统称.尽管近年来高通量测序技术与靶向治疗取得了突破性的进展,但是临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新发展十分有限.人源肿瘤异种移植模型(patient-derived xenograft model,PDX模型)是指直接将病人的新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠上,依靠小鼠提供的环境生长的一种异种移植模型.这种模型保留了原代肿瘤的基质异质性、组织学特性、分子多样性以及微环境,为临床前药效的个性化筛选评估以及生物标志物的鉴定提供了有效的研发资源.PDX模型结合临床数据,基因组图谱以及药效数据可以增加药物特异性,应用于肿瘤患者个体化治疗,提高临床治疗成功率.本文就PDX模型研究进展进行综述,包括其在肿瘤新疗法中的应用、挑战性与局限性、以及在精准肿瘤医学中的应用前景.
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基于PDX模型的胃癌个体化治疗研究进展
胃癌是全球尤其是东亚地区高发恶性肿瘤之一,在中国60％的患者初诊时即为进展期且异质性强、传统治疗疗效低,故需要更精准的治疗方案.目前,缺乏快速有效的筛选与验证平台是肿瘤精准治疗的瓶颈.人源肿瘤异种移植瘤(patient derived tu?mor xenograft,PDX)模型已在多种类型的肿瘤中被证实是研究肿瘤生物学及评价抗肿瘤药物疗效的有效平台.本文将从三个层面对PDX模型在胃癌个体化治疗中研究进展进行综述,包括PDX在临床前药物疗效评估中的作用,PDX对生物标志物的鉴定及耐药机制研究,以及PDX在人-鼠联合临床试验中的作用.
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PDX模型在肿瘤转化医学中的应用与发展
新型药物的研发是肿瘤转化医学研究的重要组成部分,临床前动物模型的建立与应用是新型药物研发和鉴定的关键与核心.人源肿瘤组织来源移植瘤模型(PDX模型)由于能够相对准确地反映原始肿瘤异质性及遗传信息多样性,从而可更准确地预测新型药物的临床疗效.PDX模型多通过外科手术、 活检或过滤恶性胸腹水等方法获取部分原发或转移肿瘤组织,进一步处理后移植到免疫缺陷小鼠成瘤,处死取瘤,逐渐传代移植.接种裸鼠品系、肿瘤移植方式及移植部位均可对PDX模型的稳定性造成影响.大量研究表明,PDX肿瘤模型无论在病理组织结构、基因谱表达水平还是基因拷贝数突变等方面,均与原移植肿瘤保持较高一致性.PDX模型可稳定且准确地预测药物的有效性、筛选化疗药物敏感或耐药标记物以及对经典肿瘤化疗方案提供了优化方法.但PDX模型仍存在以手术切除为主要来源、构建时间过长、构建成功率不稳定和不能用于筛选免疫相关类药物等局限性.本文就PDX模型构建模式、模型特色、在肿瘤转化医学中的应用与发展予以系统阐述.
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MET抗体偶联药物SHR-A1403在胃癌中的作用初探
目的 探索MET抗体偶联药物SHR-A1403在胃癌中的抗肿瘤作用及潜在作用机制.方法 MET表达水平不同的5株胃癌细胞系MKN45、MGC803、HGC27、MKN28及NCI-N87,经不同浓度的SHR-A1403和裸抗(MET-mAb)处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性;10例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型接受SHR-A1403治疗,明确抑瘤情况.用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)方法检测肿瘤组织的增殖细胞比例和凋亡情况.结果 SHR-A1403抑制体外胃癌细胞增殖星剂量和时间依赖性,其抗增殖能力与细胞中MET蛋白表达呈正相关.在10例PDX模型中,SHR-A1403在3例PDX模型中具有较高的抑瘤作用,抑瘤率分别为73％、88％、88％,其中2例PDX组织MET表达IHC 3+,1例PDX组织MET无表达.SHR-A1403通过抑制PDX组织中肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡而发挥抑瘤作用.结论 SHR-A1403在部分胃癌中具有明显的抑瘤作用,但SHR-A1403的明确疗效预测标志物尚需深入探索.
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PARP抑制剂SC10914在胃癌中的抗肿瘤作用及机制探索
目的 探索新型PARP抑制剂SC10914在胃癌中的作用和潜在机制.方法 体外胃癌细胞系(HGC-27、MGC803、MKN45、NCI-N87及SNU-1)经不同浓度的SC10914处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性,流式细胞仪和免疫印迹法检测SC10914对细胞周期和上皮间质转化的影响.选取5例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型评估SC10914单药及联合紫杉醇的抗肿瘤作用.靶向捕获测序分析细胞系及胃癌PDX组织中BRCA1、BRCA2及ATM等基因的变异.结果 SC10914对胃癌细胞系具有选择性抗增殖作用.HGC-27(ATM基因突变同时ATM蛋白低表达)和MGC803细胞(携带BRCA1/2基因突变)对SC10914的敏感性高于其他3株细胞.SC10914可诱导胃癌细胞发生G2/M期阻滞,并抑制细胞发生上皮间质转化.SC10914在5例胃癌PDX模型中抑瘤率为30.1％～58.4％;且SC10914联合紫杉醇仅在2例模型中显示出一定的协同抑瘤作用.结论 SC10914在胃癌中显示出一定的抗肿瘤作用,但其明确的疗效预测标志物尚有待深入挖掘.
