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抗纤灵方对5/6肾切除小鼠p38MAPK/NF-κBp65介导的炎症因子的影响
目的 观察抗纤灵方对慢性肾衰模型小鼠酪氨酸磷酸化蛋白激酶/核转录因子p65(p38MAPK/NF-κBp65)介导的炎症因子的影响.方法 56只C57BL/6J雄性小鼠,随机选取10只作为假手术组,余46只采用5/6肾切除制备慢性肾衰模型,2周后将造模成功的33只小鼠按照肌酐水平分层分为模型组、雷帕霉素组及抗纤灵方组,每组11只.雷帕霉素、抗纤灵方组每日分别给予雷帕霉素(0.13 mg/100 g)及抗纤灵方组(2 g/100 g)各0.5mL灌胃治疗,模型组及假手术组灌胃等量蒸馏水,连续用药8周后处死小鼠,采用免疫组化法观察中性粒细胞表达水平;应用免疫印迹法(Western blot)及real-time PCR法检测肾脏组织p38 MA PK、NF-κBp65蛋白及TN F-rα、IL-6 mRNA表达水平.结果 与假手术组比较,模型组中性粒细胞阳性细胞数增多,p38MAPK、NF-κBp65蛋白及TNF-α、IL-6mRNA表达水平增高(P ＜0.05,P＜0.01);与模型组比较,雷帕霉素及抗纤灵方组中性粒细胞阳性细胞数减少,p38MAPK、NF-κBp65蛋白及TNF-α、IL-6mRNA表达水平降低(P ＜0.05,P＜0.01).雷帕霉素除在降低p38MAPK蛋白表达方面优于抗纤灵方组(P＜0.05)外,余指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 抗纤灵方参与p38MAPK/NF-κBp65介导的炎症因子的调控,对肾纤维化所致的肾衰有一定的改善作用.
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环孢素A导致的慢性肾纤维化发生机制的研究进展
环孢素A(CsA)被广泛用于各种自身免疫性疾病的治疗,并取得不错的疗效,但CsA的长期应用所导致的肾纤维化却越来越引起关注.CsA慢性肾纤维化的发生机制复杂,与CsA引起的TGF-β1的表达上调、肾素-血管紧张素系统(RAS)系统激活、肾小管上皮细胞转分化(EMT)、内皮素及活性氧自由基(ROS)的产生过多、Toll样受体(TLR)及上皮细胞钠通道异常等因素有关.现将CsA慢性肾纤维化的可能发生机制及进展综述如下.
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Wnt/β-catenin信号通路在急性肾损伤及慢性肾脏病中的作用
目的 Wnt信号通路参与生物胚胎发育、器官形成、组织再生等多种生理过程,是生物进化过程中高度保守的信号通路.在病理情况下,Wnt信号通路异常激活,参与多种疾病的病理过程并发挥不同作用.在急性肾损伤中,Wnt信号通路被激活,发挥肾脏保护作用,而在慢性肾脏疾病,Wnt信号通路可以促进肾脏纤维化及肾功能恶化的发生.本文就经典的wnt/β-catenin信号通路在急性肾损伤及慢性肾脏病中异常激活,发挥的不同作用及其机制进行综述.
关键词： Wnt/β-catenin 急性肾损伤 慢性肾纤维化 -
慢性肾纤维化机制的研究概况
肾脏纤维化(RIF)是所有慢性肾脏疾病发展至终末期肾脏病的后共同通路,以正常肾单位的丢失、大量成纤维细胞及肌成纤维细胞的增生、细胞外基质的产生和堆积而导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化等为特征.研究表明,肾小管上皮/内皮间充质细胞的转分化、物理因素以及多种化学因子的共同作用,在诱导、促进RIF过程中发挥重要作用.现就近年来关于RIF的发生、发展及主要的影响因素方面的进展作一概述.
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抗纤灵对5/6肾切除诱导的慢性肾纤维化小鼠Akt-mTOR信号通路的影响
目的 观察抗纤灵对5/6肾切除诱导的慢性肾脏纤维化小鼠磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)及Akt,mTOR mRNA表达的影响,从Akt-mTOR信号通路角度探讨抗纤灵的作用机制.方法 C57BL/6J雄性小鼠采用5/6肾切除制备慢性肾脏纤维化模型.2周后根据肌酐水平将手术组小鼠分为模型组、雷帕霉素组和抗纤灵组,同时设立假手术组,每组10只.雷帕霉素组、抗纤灵组分别给予雷帕霉素(0.8 μg/g)、抗纤灵(20 g/kg)每天0.5 ml灌胃治疗,模型组和假手术组灌胃等量蒸馏水.连续用药8周后处死小鼠,检测各组小鼠肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、24小时尿蛋白(24 h UP)含量;采用蛋白质印迹法(Western blotting)、RT-PCR检测肾脏组织中p-Akt、p-mTOR蛋白及Akt、mTOR mRNA的表达.结果 与假手术组比较,模型组Scr、BUN、24 h UP、p-Akt、p-mTOR蛋白及Akt、mTOR mRNA显著升高(P＜0.05,P＜0.01).与模型组比较,雷帕霉素组、抗纤灵组Scr、UN、24 h UP、p-Akt、p-mTOR蛋白及Akt,mTOR mRNA均有所降低(P＜0.05,P＜0.01).雷帕霉素组与抗纤灵组比较,在降低Scr、24 h UP方面,抗纤灵组明显优于雷帕霉素组(P＜0.05);在降低p-mTOR蛋白及mTOR mRNA方面,雷帕霉素优于抗纤灵组(P＜0.05).结论 抗纤灵可能通过调节Akt-mTOR信号通路,对肾纤维化有一定的改善作用.
关键词： 抗纤灵 慢性肾纤维化 Akt-mTOR信号通路 -
抗纤灵对5/6肾切除诱导的慢性肾纤维化小鼠模型不同时期Col Ⅰ、α-SMA、FN的影响
目的 观察抗纤灵对5/6肾切除诱导的慢性肾纤维化小鼠模型不同时期Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)的影响.方法 小鼠随机分为假手术组、模型组、雷帕霉素和抗纤灵组,前2组给予生理盐水、后2组分别给予雷帕霉素(0.16 mg/100 g)、抗纤灵(2g/100 g),灌胃8周和12周后取材,采用West-ern blot和RT-PCR法检测各组小鼠肾组织Col Ⅰ、α-SMA、FN的变化.结果 第12周与8周比较,假手术组各指标无明显变化,模型组上述指标明显增高;与模型组比较,第8、12周时,雷帕霉素,抗纤灵组指标均有所下降;雷帕霉素与抗纤灵比较,8周时,在Col Ⅰ、α-SMA蛋白及mRNA表达方面,雷帕霉素优于抗纤灵,第12周时组间无显著性差异.结论 随着造模后时间的延长,纤维化指标Col Ⅰ、α-SMA、FN蛋白和mRNA表达水平逐步升高,雷帕霉素、抗纤灵能够降低上述指标的表达水平,第8周时,抗纤灵稍差于雷帕霉素;第12周时,抗纤灵和雷帕霉素具有相似的作用.
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蛋白尿慢性肾纤维化大鼠肾组织Nephrin蛋白表达动态变化
目的 检测蛋白尿多柔比星肾损伤大鼠足细胞相对数目及Nephrin的表达变化,探讨Nephrin表达变化在蛋白尿发生发展中的意义.方法 36只雄性SD大鼠随机分为对照组(n=16)和模型组(n=20),应用多柔比星(4 mg/kg)尾静脉注射、一周末后重复的方法建立大鼠蛋白尿慢性肾纤维化模型,于第1次注射多柔比星后4、7、10、13周末收集标本,观察大鼠24 h尿蛋白、血生化指标等,光镜、电镜观察肾组织的病理改变,Western blot检测大鼠肾皮质中Nephrin蛋白的表达,免疫组化观察Wilm肿瘤蛋白1(WT1)表达.结果 ①第4周末开始,模型组大鼠蛋白尿显著高于对照组(P<0.01).②肾脏病理在第7周末时出现局灶肾小球硬化,第13周末肾小球呈明显硬化表现,第10周末见足细胞脱离基底膜.③肾皮质WTl蛋白的表达量逐渐减少,但肾脏Nephrin蛋白表达4周末时较对照组增加(P<0.01),7周末后逐渐降低.结论 足细胞相对密度及相对数量的减少可能是蛋白尿发生、发展的重要因素,病程中Nephrin蛋白表达量呈先升后降的变化趋势,疾病早期其表达增加可能是足细胞抵抗损伤的一种代偿反应.
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抗纤灵对5/6肾切除诱导慢性肾脏纤维化小鼠模型细胞外基质的影响
目的 探讨抗纤灵对5/6肾切除诱导的慢性肾脏纤维化小鼠模型肾组织细胞外基质(ECM)的影响.方法 C57BL/6J雄性小鼠,采用5/6肾切除制备慢性肾脏纤维化模型,2周后根据肌酐水平把手术组小鼠分为模型组,雷帕霉素和抗纤灵组,同时设立假手术组,每组10只,雷帕霉素,抗纤灵组分别给予雷帕霉素(0.00 016 g/kg),抗纤灵(0.4 g/(kg·d)灌胃治疗,模型组和假手术组等量蒸馏水,连续用药4周后处死小鼠,免疫荧光法测定肾组织Ⅰ型胶原(Col Ⅰ),Ⅲ型胶原(ColⅢ),α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)纤维化面积;RT-PCR法检测肾组中,ColⅠ,ColⅢ,α-SMAmRNA的表达.结果 与假手组比较,模型组ColⅠ,ColⅢ,α-SMA胶原纤维化面积比值明显增加,ColⅠ,ColⅢ,α-SMAmRNA显著增高(P＜0.01),与模型组比较,雷帕霉素,抗纤灵组胶原纤维面积比值,mRNA表达水平均有所降低(P＜0.01).雷帕霉素与抗纤灵组比较,两者之间无显著性差异.结论 抗纤灵具有雷帕霉素类似的作用,能够通过抑制小鼠肾组织ColⅠ,ColⅢ,α-SMAmRNA的表达,减少ColⅠ,ColⅢ,α-SMA纤维化面积,对肾纤维化有一定的改善作用.
