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mTOR信号通路调控糖尿病肾病肾小球肥大的机制及中药的干预作用
肾小球肥大(glomerular hypertrophy)是糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)早期阶段主要的病理特征,其调控机制与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路活性密切相关.mTOR包括mTORC1和mTORC2,其中,mTORC1上游信号通路是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serinethreonine kinase,Akt)/5-单磷酸腺苷活性蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK),其代表性的下游信号分子是4E结合蛋白(4E-binding proteins,4EBP)和70 kD核糖体S6激酶(phosphoprotein 70 S6Kinase,p7OS6K).一些中药提取物可以在体外通过干预PI3K/Akt/mTOR信号通路关键上、下游信号分子的表达而改善细胞增殖.对于肾小球系膜细胞和足细胞,mTOR通过调节细胞周期、能量代谢以及相关的基质蛋白合成等多种途径对肾小球固有细胞发挥着重要的调控作用.对于DN动物模型,mTOR抑制剂——雷帕霉素可抑制肾小球固有细胞肥大、增殖以及相应的肾小球基底膜增厚和系膜基质沉积.一些中药提取物在体内外可以通过干预DN肾组织或肾脏固有细胞mTOR信号通路的活性而减轻相应的肾小球病变.
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糖尿病肾病的诊断与治疗(二)
五、糖尿病肾病的诊断与分期根据Mogensen分期,临床将糖尿病肾病分为5期,1期:高滤过期,无明显临床表现,仅表现为肾小球滤过率增高,病理可见肾小球肥大,2期:无症状期,临床亦无明显症状,部分患者可表现为运动后蛋白尿,肾小球滤过率增高或正常,病理表现为肾小球基底膜增厚,系膜扩张;
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肥胖相关性肾病临床和病理特点分析
目的 分析总结肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy,ORG)临床表现、肾活检组织学改变和超微结构特征.方法 回顾性分析41例ORG患者,32例患者行胰岛功能检查,根据患者是否合并胰岛素抵抗(IR)分为两组,组Ⅰ:存在胰岛素抵抗;组Ⅱ:无胰岛素抵抗.根据肾活检组织学改变分为肥胖相关性单纯性肾小球肥大(obisity-related glomerulomegaly,O-GM)和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化(obisity-related focal and segmental glomerulosclerosis,O-FSGS).分别比较临床和病理组织形态学特点.结果 组Ⅰ和组Ⅱ患者比较,组Ⅰ患者游离胰岛素、游离胰岛素/空腹血糖、HOMA-IR较组Ⅲ明显升高,差异具有统计学意义(P＜0.05).病理上, O-FSGS占65.85%(27/41例),O-GM占34.15%(14/41).结论 ORG患者胰岛素抵抗常见,脂肪肝发生率高,组织形态学改变以O-FSGS常见,其次是O-GM.
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三七总苷治疗糖尿病肾病的研究进展
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的严重并发症和主要死亡原因之一,早期以肾小球高滤过、肾小球肥大、系膜区扩张、基底膜增厚为特征.
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肥胖相关性肾小球病小鼠模型的建立
目的:通过高脂饮食喂养建立肥胖相关性肾小球病小鼠模型.方法:12只6周雄性C57BL/6J小鼠随机均分为对照组与模型组,分别予普通及高脂饲料共喂养16周.每4周检测小鼠体重及尿蛋白量,于16周处死小鼠后检测两组体重、Lee's指数、腹腔脂肪指数、尿蛋白量、血糖、血肌酐、血胆固醇、血三酰甘油及肌酐清除率;光镜测量肾小球直径,电镜测量足突宽度;实时荧光定量聚合酶链反应和免疫印迹法观察肾组织nephrin、podocin、podoplanin、podocalyxin mRNA及蛋白表达变化.结果:与对照组相比,模型组体重、Lee's指数、腹腔脂肪指数、尿蛋白排泄、血三酰甘油、肌酐清除率、肾小球直径和足突宽度均增加,肾组织nephrin、podocin、podoplanin、podocalyxin mRNA 和蛋白均表达降低.血糖、血肌酐、血胆固醇两组间差异无统计学意义.结论:高脂饮食喂养可成功造出肥胖相关性肾小球病小鼠模型.
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肥胖相关性肾病:临床表现、组织学及超微结构特征
目的:分析肥胖相关肾脏损害的临床表现、实验室检查特点及肾活检组织学改变和超微结构特征.方法:收集2000年8月～2002年8月因肾脏疾病行自体肾经皮肾活检15例患者体重指数(BMI)＞28kg/m2,组织学改变符合ORG,并按组织学改变特点将其分为单纯肥胖相关的肾小球肥大组(O-GM)(n=8)和肥胖相关的局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大组(O-FSGS)(n=7),对比分析患者的临床表现,实验室检查结果及肾活检组织学和超微结构特点.结果:本组80%的患者存在非肾病范围的以中等分子量(Mr)为主的蛋白尿,33%的患者存在镜下血尿,无贫血.血清三酰甘油升高者较胆固醇升高者多(分别为53.3%和40%),46.7%的患者血尿酸升高,高胰岛素血症常见(3/5例),此外5例患者谷丙转氨酶升高(33.3%),54.5%的患者肝脏B超检查存在脂肪肝.组织学改变表现为肾小球体积增大,伴/不伴节段硬化,其它形态学改变如透明变性、内皮性泡沫细胞及顶部病变等也见于ORG患者.电镜观察足突融合、微绒毛化不广泛,但早期即存在基膜增厚.结论:非肾病范围的中Mr的蛋白尿及代谢异常为ORG患者常见的临床表现,部分患者存在镜下血尿,谷丙酶升高及脂肪肝.组织学改变表现为肾小球体积增大,伴/不伴局灶节段硬化,亦可见透明滴、脐部及顶部等病变;一些患者电镜证实早期基膜结构已发生改变.
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肥胖导致肾小球肥大与局灶节段性肾小球硬化
1病例摘要1.1例11.1.1病史患者男性38岁,因"尿检异常、血压升高4年余"入院.缘于1997年自觉乏力、全身不适及心悸,测血压20.0/14.7 kPa(150/110 mmHg),尿检蛋白3+,血尿酸、胆固醇、三酰甘油均升高(具体数值不详),无浮肿、肉眼血尿,空腹及餐后血糖、甲状腺激素水平及甲状腺B超检查均正常.
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氯沙坦对糖尿病大鼠肾小球肥大及肾小球毛细血管基底膜厚度的影响
目的 观察氯沙坦对糖尿病大鼠肾小球肥大及肾小球毛细血管基底膜厚度的影响.方法 将SD大鼠制成链脲佐菌素糖尿病模型,12 w后观察氯沙坦对糖尿病大鼠肌酐清除率(Ccr)、尿白蛋白排泄率及肾小球平均体积、肾小球毛细血管基底膜平均厚度的影响,并观察血、尿转化生长因子-β1(TGF-β1)的变化.结果 氯沙坦可降低糖尿病大鼠Ccr、尿白蛋白排泄率及肾小球平均体积、肾小球毛细血管基底膜平均厚度,并可降低尿TGF-β1水平.结论 氯沙坦可抑制糖尿病大鼠肾小球肥大及肾小球毛细血管基底膜厚度,此作用可能与氯沙坦降低肾脏局部TGF-β1水平有关.
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心肌尔康对两肾一夹诱导高血压大鼠靶器官损伤的影响
目的:研究心肌尔康对两肾一夹诱导高血压大鼠靶器官损伤的影响.方法:采用两肾一夹诱导高血压大鼠动物模型.实验分为假手术组、模型组、心肌尔康组和福辛普利组.第8周末,颈动脉插管测量血压和心功能,计算小鼠心脏指数,HE染色和/或V-G染色观察心脏、胸主动脉及肾脏病理形态学改变.结果:与假手术组比较,两肾一夹高血压模型组大鼠心脏舒缩功能明显受到损伤,心脏指数、心肌细胞横截面积、心肌纤维化、肾小球面积明显升高,胸主动脉发生明显重构.与模型组比较,心肌尔康和福辛普利能明显改善大鼠心功能,改善心血管重构和肾小球肥大.结论:心肌尔康能明显改善两肾一夹高血压大鼠心功能、心血管重构和肾小球肥大.
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大鼠肾脏组织哺乳动物雷帕霉素靶蛋白增龄性的表达变化
肾脏是衰老较快的器官之一,随年龄的增长出现肾小球肥大、系膜增生、肾小球硬化和肾小管-间质纤维化等病理变化.但这一现象的分子机制并不完全清楚.研究发现,雷帕霉素可显著抑制糖尿病肾病早期及单侧肾切除后代偿性的.肾小球肥大[1,2],并且它还能减轻蛋白尿相关的肾小管-间质的炎性反应及纤维化[3].
