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过氧化物酶体增殖物激活受体α亚型受体激动剂非诺贝特抗肿瘤作用的研究进展
非诺贝特(fenofibrate)为第三代苯氧乙酸类降脂药,1975年首次应用于临床,是目前临床上常见的降脂药.非诺贝特参与体内脂肪酸的代谢、糖原、氨基酸及酮体的生成,近年来其抗肿瘤作用受到学者们的关注,成为新近的研究热点.
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PPARα激动剂抑制脂多糖诱导THP-1细胞的细胞组织因子表达
本研究探讨过氧化物酶体增殖物激活型受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α, PPARα)的激动剂对单核细胞株THP-1中组织因子(tissue factor, TF)表达的影响.用不同浓度的PPARα激动剂非诺贝特(fenofibrate)预处理单核细胞THP-1一定时间,然后分别用RT-PCR和 Western blot法检测由细菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的单核细胞TF mRNA和蛋白质表达水平.结果显示: 非诺贝特减少了LPS诱导的人单核细胞TF mRNA和蛋白质的表达,并呈剂量依赖性(P＜0.05-0.01).结论:非诺贝特抑制了THP-1中LPS诱导的TF表达,此机制可能参与了PPARα激动剂的抗动脉粥样硬化作用.
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PPARα转基因小鼠在药物评价中的应用研究
目的 研究过氧化物酶体增殖激活受体α激动剂药物在PPARα转基因小鼠体内对肝肾功能、血脂指标的影响,以评价该模型能否能应用于药效学研究中.方法 选择27只6周龄的PPARα小鼠给予高脂饲料喂养一个月,随机分成3组,9只/组,分别为对照组1,高剂量组(非诺贝特60 mg/kg)和低剂量组(30 mg/kg).同时选择9只C57BL/6小鼠作为对照组2.连续灌胃一个月,在动物给药前后分别检测肝功能指标、肾功能指标和血脂指标,并观察动物的一般生长情况.结果 ①给药后各组比较:与对照组1比较,非诺贝特各剂量组在PPARα转基因小鼠体内均能明显升高血脂中CHO和HDL-C(P＜ 0.05),明显降低TG(P＜ 0.05).各组之间的体重没有明显的差异(P＞ 0.05).②给药前后比较:与给药前比较,给药后高剂量组能明显降低ALT、AST、ALP、BUN、TG(P＜ 0.05);能明显升高CHO、HDL-C(P＜ 0.01).而低剂量组能明显降低ALP(P＜ 0.05);能明显升高CHO、HDL-C(P＜ 0.05).结论 PPARα转基因小鼠评价PPARα激动剂药物比常规C57BL/6小鼠更敏感,是一个新的动物模型.
关键词： PPARα转基因小鼠 PPARα激动剂 药效学 -
体外培养肾小球系膜细胞转化生长因子β1和血管紧张素Ⅱ表达与过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂的影响
目的:观察过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferators-actived receptor-alpha,PPARα)激动剂对体外培养的肾小球系膜细胞的作用.方法:实验于2005-12/2006-05在泸州医学院附属医院传染免疫实验室完成.实验分组:将培养的大鼠HBZY-1肾小球系膜细胞株分为6组,将高糖作为刺激因子,PPARα激动剂WY14643作为干预因素.分别设①正常组:5.6 mmol/L葡萄糖.②高糖组:30 mmol/L葡萄糖;③高糖+10,100,500 μmol/L WY14643组:30 mmol/L葡萄糖+10,100,500 μmol/L WY14643.④高糖+WY14643溶剂组:30 mmol/L葡萄糖+250 μmol/L二甲亚砜+250 μmol/L无水乙醇.实验评估:①采用反转录-聚合酶链反应半定量法测定各组肾小球系膜细胞PPARα mRNA和血管紧张索Ⅱ mRNA表达.②采用免疫细胞化学法检测各组转化生长因子β1蛋白表达.结果:①肾小球系膜细胞PPARα mRNA表达:高糖组肾小球系膜细胞PPARα表达低于正常组(分别为0.21±0.14,0.97±0.25),差异有显著性意义(t=7.742,P＜0.05);10,100,500 μmol/L WY14643组肾小球系膜细胞PPARα表达高于高糖组(分别为0.52±0.06,0.92±0.22,0.94±0.34,0.21±0.14),差异有显著性意义(t=4.438,7.182,7.213,P＜0.05).②转化生长因子β1表达和血管紧张素Ⅱ mRNA表达:高糖组肾小球系膜细胞转化生长因子β1、血管紧张素Ⅱ mRNA表达高于正常组(分别为25.76±0.24,16.43±0.38;0.79±0.23,0.46±0.13),差异有显著性意义(t=4.029,3.563,P＜0.05);10,100,500 μmol/LWY14643组肾小球系膜细胞转化生长因子β1、血管紧张素Ⅱ mRNA表达低于高糖组(分别为20.18±0.15,18.59±0.37,16.46±0.31,25.76±0.24;0.43±0.16,0.21±0.09,0.19±0.05,0.79±0.23),差异有显著性意义(P＜0.05).结论:转化生长因子β1、血管紧张素Ⅱ是糖尿病肾病发病的重要致病因子;PPARα激动剂减少转化生长因子β1、血管紧张素Ⅱ的表达可能与其增加PPARα的表达有关.
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PPARα激动剂对高糖刺激的肾系膜细胞PEDF和VEGF mRNA表达的影响
目的:研究色素上皮细胞衍生因子(PEDF)和血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病肾病中的作用以及PPARα激动剂与糖尿病肾病的关系.方法:将培养的大鼠HBZY-1肾小球系膜细胞株分为6组,高糖作为刺激因子,PPARα激动剂WY14643作为干预因素.分别设正常组,高糖组,高糖加WY14643治疗组(包括不同的WY14643浓度)以及高糖加WY14643溶剂对照组.用实时定量PCR法测定各组系膜细胞PEDF以及VEGFmRNA表达.结果:(1)与正常组相比较,高糖组肾系膜细胞PEDF mRNA的表达明显降低,而WY14643可逆转高糖导致的肾系膜细胞PEDF mRNA表达的降低.(2)高糖组肾系膜细胞VEGF mRNA的表达较正常组明显增加,而WY14643可减少高糖导致的肾系膜细胞VEGF mRNA表达的增加.结论:高糖可抑制大鼠肾系膜细胞PEDF并增加VEGF的表达,而PPARα激动剂可在一定程度上逆转高糖导致的这种改变.
关键词： PPARα激动剂 糖尿病肾病 色素上皮细胞衍生因子 血管内皮生长因子 -
PPARα激活可改善利福平合用异烟肼所致的大鼠肝损伤
目的 观察过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂(WY14643)对利福平合用异烟肼所致肝损伤及其脂质过氧化、PPARα mRNA、胆盐输出泵(Bsep) mRNA和肿瘤坏死因子-α(TNF-α) mRNA表达的影响.方法 48只SD雄性大鼠随机分为3组,每组16只.正常对照组:等量溶剂空腹灌胃处理;模型组:异烟肼+利福平各50 mg/(kg·d)空腹灌胃处理;WY14643干预组:异烟肼+利福平处理同模型组,同时腹腔内注射WY14643 1 mg/(kg·d).正常对照组和模型组也同时腹腔内注射等量溶剂.于实验2周和4周分批处死大鼠,检测大鼠血清肝生化指标、肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),观察其肝脏病理学改变,并采用RT-PCR法检测PPARα、Bsep、TNF-α mRNA的表达.结果 ①与正常对照组比较,模型组血清总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)升高,肝组织MDA升高,肝组织SOD减少(P＜0.05);肝组织病理见肝细胞变性坏死及炎细胞浸润;肝PPARα、Bsep mRNA表达明显降低,TNF-α mRNA表达明显升高(P＜0.01).②与模型组比较,WY14643干预组肝组织SOD增加,MDA降低(P＜0.05),肝脏病理学改善,肝PPARα、Bsep mRNA表达明显升高,TNF-α mRNA表达明显降低(P＜0.01).与2周模型组比较,WY14643干预组血清TBA、TBIL、DBIL降低(P＜0.05),与4周模型组比较,WY14643干预组血清TBA降低(P＜0.05).结论 PPARα激活可通过抗氧化、调节PPARα、Bsep和TNF-α mRNA表达,改善利福平合用异烟肼所致的大鼠肝损伤.
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PPARα激活对高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病的保护作用
目的 探讨PPARα激动剂WY14643对高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的保护作用及其机制.方法 4周龄SPF级SD雄性大鼠60只,随机分为3组:Ⅰ组:标准饲料喂养;Ⅱ组:高脂饲料喂养;Ⅲ组:高脂饲料喂养,同时腹腔内注射WY14643 1 mg·kg-1·d-1.于实验第4周处死大鼠,观察肝组织病理学变化,检测血清生化指标,并采用RT-PCR及Western blotting检测PPARα、Bsep mRNA和蛋白的表达.结果 Ⅱ组大鼠血清TBA、TG、TC、AST、ALT较Ⅰ组升高(P＜0.01),PPARα、Bsep mRNA和蛋白表达较Ⅰ组降低(P＜0.05);Ⅲ组大鼠血清TBA、TG、TC、AST、ALT较Ⅱ组降低(P＜0.05),PPARα、Bsep mRNA和蛋白表达较Ⅱ组明显升高(P＜0.01).结论 PPARα激动剂WY14643可通过增高Bsep基因表达调节胆汁酸及脂质代谢而保护高脂饮食诱导的大鼠NAFLD.
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传统中药中抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的虚拟筛选
目的：基于传统中药寻找抗动脉粥样硬化的先导药物分子。方法过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是抗动脉粥样硬化的研究热点之一，以该受体为靶标，采用计算机辅助药物分子设计方法中的药效团筛选、分子对接和相互作用模式分析对传统中药数据库进行虚拟筛选。结果从含有37170个化合物的传统中药数据库中优选出20个活性较好的化合物，通过进一步的氢键作用分析确认3个先导化合物。结论该研究为新型抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的发现提供了新的方法和理论依据。
