首页 > 文献资料
-
Loewe等效线法计算盐霉素和索拉非尼合用抑制人肺腺癌细胞A549生长的协同相加和拮抗浓度范围
目的 用改进的Loewe等效线模型法计算盐霉素和索拉非尼合用抑制人肺腺癌细胞A549生长的协同、相加和拮抗浓度范围.方法 MTT法检测药物对肿瘤细胞生长的抑制率,用Excel和ORIGIN 8.0进行数据处理,拟合得出单用药组和合用药组量效曲线及函数方程,计算在ED30、ED50、ED70、ED90时的合用指数.用合用组的量效曲线方程计算不同药物浓度水平合用时对应的抑制率,并分别代入各单药组量效曲线方程式,计算出相应的单用药物浓度值以及合用组各浓度水平的合用指数值,重构合用组药物浓度与合用指数值关系曲线图,并计算确定两药合用时协同、相加和拮抗效应的浓度范围.结果及结论 在盐霉素+索拉非尼3种浓度比例合用的3种方式下,在ED30、ED50、ED70、ED90时,3种合用方式均体现为相加效应特征.按照本方法可以计算得出不同合用方式的相加、拮抗和协同的药物浓度范围,有利于帮助选择适当的合用比例.
-
索拉非尼治疗肾癌的研究现状
2005 年12 月美国FDA 批准索拉非尼用于晚期肾癌的治疗,2006 年9 月SFDA 也批准索拉非尼在我国上市,从此开创了肾癌靶向治疗新时代.在美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)制定的2012 年版<肾癌诊治指南>中,仍推荐索拉非尼作为晚期肾癌患者的一线治疗备选药物之一,中华医学会泌尿外科学会(CUA)制定的<肾细胞癌诊治指南>中推荐索拉非尼作为转移性肾癌的一线和二线治疗药物.索拉非尼上市6 年来,临床上进行了一系列深入研究.
-
索拉非尼在肝癌治疗中的应用
肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一,死亡率高,预后不理想.近年来,应用分子靶向药物治疗肝癌取得重大突破,特别是多靶点、多激酶抑制药索拉非尼在肝癌的治疗取得的成功.
-
索拉非尼治疗急性髓系白血病的研究进展
作为一种新型多激酶抑制剂，索拉非尼（sorafenib）已被美国FDA批准用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和分化甲状腺癌。而近年来的研究显示通过抑制FMS样酪氨酸激酶-3的活性，该药可发挥一定的抗白血病作用，特别是FMS样酪氨酸激酶-3近膜区的内部串联重复序列（FMS-like tyrosine kinase-3-internal tandem duplication，FLT3-ITD）突变阳性的急性髓系白血病。笔者通过查阅国内外相关文献，对其在治疗急性髓系白血病的药理作用、药物代谢动力学、临床疗效和安全性等方面的研究进展作一综述。
关键词： 索拉非尼 酪氨酸激酶抑制剂 急性髓系白血病 FLT3-ITD突变 -
索拉非尼致高血压和心绞痛
1例57岁男性患者因甲状腺癌术后肺转移口服索拉非尼400 mg，2次/ d。约3个半月后患者出现头晕、心前区疼痛，血压180/105 mmHg（治疗前为120/75 mmHg）。给予美托洛尔口服（初始剂量25 mg、1次/12 h，逐渐增至200 mg、1次/12 h）。约1个月半后因心前区疼痛仍间断发作加服单硝酸异山梨酯缓释胶囊（50 mg、1次/ d）。患者心绞痛仍频繁发作，先后2次行经皮冠状动脉介入治疗（共置入支架2枚），高血压、心绞痛仍控制不佳。第19个月索拉非尼剂量减至400 mg、1次/ d。患者血压降至135/85 mmHg，但心绞痛仍间断发作。第22个月停用索拉非尼。停药2个月后复诊，患者血压130/80 mmHg，心绞痛发作频率减少；停药4个月后复诊，患者血压120/75 mmHg，心绞痛未再发作。
-
多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的药理作用及临床研究进展
索拉非尼(sorafenib)是一种口服多激酶抑制剂,为一新的多靶点抗肿瘤药,能抑制肿瘤血管形成及肿瘤细胞增殖.临床研究表明,索拉非尼能有效治疗肾细胞癌晚期患者,并延长其无疾病进展期和总生存期,索拉非尼对其他癌症的作用也正在研究中.索拉非尼的常见不良反应有皮疹、手足综合征、高血压及腹泻等.
-
索拉非尼滥用致肝损害
1例60岁男性患者肾癌术后自行口服索拉非尼0.2 g、2次/d.2个月后患者出现全身乏力伴巩膜黄染、尿黄.实验室检查:总胆红素(TBil)146 μmol/L,直接胆红素(DBil)94 μmol/L,丙氨酸转氨酶(ALT)959 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)1150 U/L,γ-L-谷氨酰转肽酶(γ-GT)507 U/L.停用索拉非尼,给予三磷酸胞苷二钠、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸治疗.24 d后复查肝功能:TBil 19 μmol/L,DBil 10 μmol/L,ALT 54 U/L,AST 40 U/L,γ-GT 22 U/L.
-
含吡啶-2-酰肼结构的索拉非尼类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性
本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用.结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2c、2d和2f抑制胰腺癌Mia-PaCa-2、SW1990细胞生长的作用强于阳性对照sorafenib,化合物3f和3g对于肝癌细胞株HepG2的抑制活性是sorafenib的2～3倍,明显优于阳性对照.
-
索拉非尼类似物的合成和体外抗肿瘤活性研究
本研究以索拉非尼为先导化合物,对其结构进行改造,合成了一系列酰肼羧酸类化合物.用MTT法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果显示部分化合物对测试肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照药索拉非尼,其中化合物7c对ACHN、HCT116、MDA-MB-231的IC50值分别为9.01、4.97和6.61 μmol.L-1.
-
新型苄基脲类索拉非尼类似物的合成和体外抗肿瘤活性研究
本文以索拉非尼为先导化合物进行结构改造,合成了一系列苄基脲类化合物.采用MTT法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,药理结果显示部分化合物对多种人肿瘤细胞的抑制作用与索拉非尼相当,其中化合物20和23分别针对HT-29和MX-1肿瘤细胞的抑制作用的IC50值达微摩尔水平,明显优于阳性对照药索拉非尼,尤其是酰胺部分含3-吡啶基的化合物20,不仅具有较强的抑制HT-29活性,其IC50值为3.82 μmol.L-1,而且溶解度与索拉非尼相比有较明显的提高,值得进一步研究.
-
LC-MS/MS法同时测定人血浆中多纳非尼及其N-氧化代谢物
多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物,是处于临床试验阶段的抗肿瘤新药.本文建立了一种准确、灵敏的可同时测定人血浆中多纳非尼及其N-氧化代谢物的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法.取血浆样品100 μL以乙腈沉淀蛋白处理,待测物和内标(索拉非尼和索拉非尼N-氧化物)经Gemini C18 (50 mm×2.0 mm,5 μm)色谱柱分离,以5 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.2％甲酸)-乙腈为流动相梯度洗脱,色谱运行时间为5.0 min.采用电喷雾电离源(ESI源),以多反应监测模式(MRM)检测.用于定量分析多纳非尼及其内标索拉非尼的离子转化分别为m/z 468.2→m/z 273.2和m/z 465.2→m/z 270.2,用于定量分析多纳非尼N-氧化物及其内标索拉非尼N-氧化物的离子转化分别为m/z 484.2→m/z 289.2和m/z 481.2→m/z 286.2.测定人血浆中多纳非尼和多纳非尼N-氧化物的线性范围分别为5.00～5 000 ng·mL-1和1.00～1 000 ng·mL-1.该方法经验证后,成功应用于甲苯磺酸多纳非尼片的人体药动学研究.
-
紫杉醇联合索菲拉尼治疗肝癌的临床研究
目的 观察紫杉醇联合索菲拉尼治疗中晚期肝癌的临床疗效及安全性.方法 将82例中晚期肝癌患者随机分为对照组41例和试验组41例.对照组予以静脉注射50 mg· m-2紫杉醇,第1天;试验组予以静脉注射50mg·m-2紫杉醇,第1天+口服索菲拉尼400 mg,bid.2组患者一个疗程为28 d,共治疗2个疗程.比较2组患者的临床疗效、生活质量改善情况、中位生存期、治疗前后肝功能变化以及不良反应情况.结果 治疗后,试验组的客观有效率和临床获益率均明显优于对照组(58.54％ vs 31.71％,87.80％vs 56.10％,P＜0.05).治疗后,试验组的生活质量改善率明显优于对照组(75.61％ vs 36.59％,P＜0.05).治疗后,试验组的中位生存期为15.8个月显著长于对照组的9.4个月(P＜0.05).治疗后,2组患者的肝功能指标均较治疗前明显恶化.2组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P＜0.05).结论 紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的临床疗效显著优于单纯使用紫杉醇,且能显著延长患者的中位生存期.
-
索拉非尼治疗肝癌患者疗效的回顾性分析
目的 回顾性分析索拉非尼治疗晚期肝癌患者的有效性及安全性.方法 76位晚期肝癌患者用索拉非尼400~800 mg治疗,治疗周期31~701 d.结果 体力状态好(PS 0-1)的病人生存期中位数为6.2个月,而体力状态差(PS2-3)的病人仅为1.8个月,两者比较差异有统计学意义(P＜0.05);肝功能Child-Pugh A的患者的生存周期中位数为6.6个月,而B和C级的仅为3.6个月(P＜0.05);血清甲胎蛋白≥200的患者的的生存周期会稍短.结论 索拉非尼治疗晚期肝癌的生存周期与患者体力状态和肝功能有关,血清甲胎蛋白水平与肝癌治疗的疗效呈负相关.
-
索拉非尼对宫颈癌HeLa细胞增殖的影响及其抑癌机制探讨
目的 研究索拉非尼对宫颈癌HeLa细胞增殖的抑制作用,并对其抑癌机制进行初步探讨.方法 用终浓度为0.01,0.1,1.0,2.5,5.0 mg·L-1的索拉非尼干预宫颈癌HeLa细胞(实验组),无任何药物处理的宫颈癌HeLa细胞为对照组,培养1,2,3d后,用溴化四唑蓝比色(MTT)法检测各组宫颈癌HeLa细胞增殖情况,用细胞免疫荧光法检测及酶联免疫吸附实验(ELISA)法检测各组血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)蛋白表达情况.结果 培养3d后,对照组、0.01,0.1,1.0,2.5,5.0 mg·L-1实验组的细胞增殖抑制率分别为(5.15±1.67)％,(9.16±1.58)％,(23.07±1.86)％,(30.86±2.67)％,(55.94±3.92)％,(68.75±4.48)％.实验组与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.01).实验组细胞培养3d的增殖抑制率与培养1d比较,差异有统计学意义(P＜0.05).细胞免疫荧光检测结果显示,对照组中绿色荧光明显增强,经不同浓度索拉非尼处理后,绿色荧光明显减弱.对照组、0.01,0.1,1.0 mg·L-1实验组的VEGF-C分别为(1326.54±139.57),(1305.64±119.82),(1235.57±102.34),(1083.33±89.61) pg· mL-1;对照组、0.01,0.1,1.0 mg·L-1实验组的p-ERK分别为(2.34±0.28),(2.21 ±0.22),(1.56±0.21),(0.96 s0.13) μg·mL-1.实验组的VEGF-C和p-ERK蛋白表达量明显低于对照组(P＜0.05),且VEGF-C和p-ERK的表达随药物浓度的增加而逐渐降低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 索拉菲尼可抑制宫颈癌HeLa细胞增殖,且抑制率与其作用时间、浓度呈正比,其抑癌机制可能与其能够抑制宫颈癌HeLa细胞VEGF-C和p-ERK蛋白表达相关.
关键词： 索拉非尼 宫颈癌 Hela细胞 血管内皮生长因子-C 磷酸化细胞外信号调节激酶 -
索拉非尼的临床应用和药物相互作用
索拉非尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要治疗晚期肾癌、肝癌。药物-药物相互作用引起的索拉非尼的药代动力学的变化可能影响其临床效果和安全性，个体化的治疗药物监测可以控制潜在的药物相互作用的发生。本文对索拉非尼的临床应用和药物-药物相互作用做一综述。
-
肝动脉化疗栓塞术联合索拉菲尼治疗肝细胞肝癌的临床疗效与安全性评价
目的：评价经导管肝动脉化疗栓塞术（ TACE）联合索拉非尼治疗肝细胞肝癌的疗效和安全性。方法入选57例原发性肝细胞肝癌患者，其中23例行TACE联合索拉菲尼治疗（试验组），34例行单纯TACE治疗（对照组），对照组用阿霉素类药物20～40 mg化疗，超液化碘油剂量5～20 mL。如果患者需要进行多次TACE治疗，每次TACE治疗的时间间隔约为45 d。试验组在对照组基础上，第1次TACE治疗后72 h内口服索拉非尼400 mg，早、晚各服1次，连续服药，直至药品不良反应不能耐受或疾病进展。比较2组疗效、生存状况和不良反应。结果试验组近期疗效优于对照组（ P＜0.05）。试验组中位生存期为14.9个月，高于对照组的8.7个月（ P＞0.05）。试验组患者腹泻、手足综合征、皮疹的发生率均高于对照组（ P＜0.05）；2组患者消化道反应、骨髓抑制、肝功能异常的发生率差异均无统汁学意义（ P＞0.05）。结论 TACE联合索拉非尼治疗肝细胞肝癌能延长患者生存期，且安全性与耐受性较好。
-
索拉非尼治疗肝细胞癌的研究进展
索拉非尼是多靶点、多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖、阻断肿瘤血管生成。索拉非尼现已广泛用于肝癌的多元化治疗，其药物不良反应及相关处置也日益受到重视。本文对索拉非尼的机理、临床应用、药物不良反应及处理进行阐述。
-
耐索拉非尼的人肝癌BEL-7402细胞株的建立及其特征
目的:建立耐索拉非尼人肝癌BEL-7402的细胞株并研究其相关特征.方法:用CCK-8法检测药物对细胞增殖的抑制作用,Coulter计数法分析细胞倍增时间,流式细胞仪检测细胞周期以及活性氧自由基的水平,免疫印迹法检测蛋白的表达.结果:通过浓度递增的方法,诱导人肝癌BEL-7402细胞出现耐药性,得到了低倍耐药的细胞株.结果发现耐药细胞的增殖速度明显减慢,细胞周期发生改变,G1期细胞明显增多.使用相同浓度的索拉非尼处理细胞,与敏感细胞相比较,耐药细胞的活性氧自由基水平明显减少,凋亡相关蛋白P53表达降低,凋亡标志蛋白PARP-1的切割程度变轻.粉防己碱能逆转其耐药性.结论:成功建立了耐索拉非尼的人肝癌BEL-7402细胞株,为索拉菲尼的耐药机制及相关药物研究奠定了良好的基础.
-
自微乳化给药系统增加索拉非尼的口服吸收生物利用度
目的:为了增加难溶性药物索拉非尼(Sorafenib)的口服吸收,本研究制备索拉非尼自微乳化给药系统并测定其口服相对生物利用度.方法:以油酸乙酯(20％,w/w)为油相,聚山梨酯-80(48％,w/w)为主要乳化剂,聚乙二醇400(16％,w/w)和乙醇(16％,w/w)为助乳化剂制备索拉非尼自微乳化给药系统,以大鼠为实验动物测定其口服相对生物利用度.结果:自微乳化给药系统中索拉非尼的终浓度为20mg·mL-1.该制剂乳化后粒径为20～25nm,并可在去离子水,生理盐水及5％葡萄糖溶液中稳定存在8h.与索拉非尼混悬液相比,自微乳化给药系统可以显著增加索拉非尼的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-72h),峰浓度(Cmax)和平均滞留时间(MRT),降低清除率(CL).尤其是与口服混悬液相比,其相对生物利用度提高约25倍.结论:索拉非尼自微乳化给药系统可以显著提高索拉非尼的口服吸收相对生物利用度,有望开发成为增加其口服吸收的药物制剂.
-
索拉非尼联合贝伐珠单抗用于晚期肾癌二线靶向治疗的Ⅱ期临床研究
目的:该研究为单中心单臂临床研究,用于观察索拉非尼联合贝伐珠单抗用于晚期肾细胞癌二线靶向治疗的疗效与安全性.方法:入组一线接受靶向治疗失败,且ECOG评分0或1的晚期肾细胞癌患者,给予索拉非尼联合贝伐珠单抗二线靶向治疗(索拉非尼400 mg bid联合贝伐珠单抗5 mg·kg-1 q2w),前3周期每周期进行疗效评价,其后每2周期进行疗效评价,主要临床研究终点为无进展生存时间(PFS),次要研究终点为客观疗效及主要不良反应、生存时间.结果:2009年11月开始入组患者,截至2012年8月,共入组患者24例,中位年龄为50岁(27 ～ 70岁),其中索拉非尼治疗患者16例,舒尼替尼治疗患者6例,帕唑帕尼治疗患者2例,病理类型方面:透明细胞型肾细胞癌20例,乳头状肾细胞癌2例.全组患者人群的总体客观有效率16.7％ (4/24),疾病稳定为54.2％(13/24),疾病控制率70.8％(17/24),中位PFS为7.0个月(95％ CI:3.5 ～10.5个月).安全性方面:主要不良反应分别为疲乏100％、食欲减退79.2％、手足皮肤反应75.0％、腹泻67.5％,高血压41.7％、蛋白尿37.5％等,其中3/4级不良反应主要为手足皮肤反应占33.3％,腹泻16.7％.结论:索拉非尼联合贝伐珠单抗二线靶向治疗晚期肾细胞癌具有一定的疗效,可以获得一定时间的无进展生存,但仍需要进一步研究.
