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母-胎界面交互对话介导母-胎免疫耐受
生理妊娠类似于胚胎作为移植物的同种异体移植.母-胎界面介导胚胎移植物与母体的交互作用,而这种细胞间交互作用在形成母-胎免疫耐受方面起着重要作用.胚胎通过滋养层细胞直接与母体交互对话,同时也诱导并调节蜕膜免疫细胞对于胚源性抗原的耐受,以此来维持妊娠的顺利进行.
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过继转输胚胎抗原耐受T细胞对宿主母-胎界面细胞因子表达的影响
目的探讨过继转输胚胎抗原耐受性T、B细胞对宿主孕鼠妊娠预后及母-胎界面TH1/TH2型细胞因子表达的影响. 方法♀CBA/J×♂DBA/2为自然流产模型,于孕4 d(着床期)分别腹腔注射大鼠抗小鼠CD80和CD86 McAb或大鼠同型IgG.于孕9 d,分选脾脏T细胞和B细胞,并过继转输至孕4 d的自然流产模型♀CBA/J×♂DBA/2孕鼠,孕第14天测定宿主母-胎界面组织体外培养上清液中TH1/TH2型细胞因子(IL-4、IL-10、TNF-α、IFN-γ)水平,并比较各组宿主孕鼠胚胎吸收率. 结果转输胚胎抗原耐受T细胞和转输正常妊娠模型孕鼠的T细胞均使宿主孕鼠母-胎界面IL-4和IL-10表达显著增加,而IFN-γ和TNF-α表达则显著下降,且胚胎吸收率也显著下降(P<0.05). 结论于孕早期过继转输胚胎抗原耐受T细胞和正常妊娠模型孕鼠的T细胞可通过调节宿主孕鼠母-胎界面TH1/TH2型细胞因子的平衡,从而诱导母-胎免疫耐受.
关键词： 过继转输 母-胎界面 Th1/Th2型细胞因子 胚胎吸收率 -
趋化因子受体 CXCR7在人早孕期滋养细胞和蜕膜基质细胞的表达
目的研究趋化因子受体CXCR7在人早孕期母-胎界面的表达特征。方法收集人早孕期绒毛与蜕膜组织，免疫组织化学技术分析趋化因子受体CXCR7及CXCR4在母-胎界面的表达情况；分别分离培养人早孕期滋养细胞及蜕膜基质细胞，免疫细胞化学技术分析CXCR7和CXCR4在两种细胞的表达。结果人早孕期绒毛与蜕膜组织及体外分离培养的人早孕期滋养细胞、蜕膜基质细胞均可观察到特异性CXCR7和CXCR4阳性染色，但两种细胞CXCR7染色强度（平均光密度值）均略低于CXCR4，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论人早孕期滋养细胞及蜕膜基质细胞共表达趋化因子受体CXCR7和CXCR4，提示CXCR7可能在母-胎免疫微环境形成中也起重要作用。
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干预CD86协同刺激信号诱导母-胎界面Th2型免疫偏离及其对妊娠预后的影响
目的:探讨干预CD86协同刺激信号在母-胎界面Th1/Th2型细胞因子表达调控及诱导母-胎免疫耐受中的作用.方法:将正常妊娠模型CBA×BALB/C和自然流产模型CBA×DBA/2的CBA孕鼠均分为3组:对照组于孕第4、6、8、10天腹腔注射大鼠IgG;A组于孕第4、6、8、10天腹腔注射大鼠抗小鼠CD86mAb;B组仅于孕第4天(着床期)腹腔注射大鼠抗小鼠CD86mAb.孕第9天,竞争性半定量RT-PCR测定各组母-胎界面Th1/Th2型细胞因子转录水平;孕第9、14天ELISA测定母-胎界面组织培养上清IL-4/IFN-γ比值;孕第14天比较两种模型各组的胚胎吸收率R.结果:正常妊娠模型中,干预CD86协同刺激信号对母胎界面原有Th2型免疫偏离及妊娠预后均无显著影响.自然流产模型中,干预CD86协同刺激信号能够诱导母胎界面局部形成Th2型免疫偏离并显著改善其妊娠预后.结论:于孕早期干预CD86协同刺激信号能够恢复母-胎界面局部Th1型/Th2型细胞因子表达的生理平衡,形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏离,诱导母-胎免疫耐受.
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CD86协同刺激信号在孕早期母-胎界面Th1/Th2型细胞因子表达调控中的作用
目的：探讨CD86协同刺激信号在孕早期母-胎界面Th1/Th2型细胞因子表达调控中的作用。方法：建立正常妊娠模型CBA×Balb/c和自然流产模型CBA× DBA/2。于孕第4、6、8、10天给CBA孕鼠腹腔注射大鼠IgG作为对照组；仅于孕第4天或于孕第4、6、8、10天给CBA孕鼠腹腔注射大鼠抗小鼠CD86 mAb。孕第14天计算两种模型各实验组胚胎吸收率R。ELISA法测定孕第9和第14天各实验组母-胎界面组织体外培养上清中Th1/Th2型及相关细胞因子(IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10、TGF-β2)表达水平。结果：孕早期干预CD86协同刺激信号，对正常妊娠模型母-胎界面孕第9和第14天IL-4、IL-10、TGF-β2以及IFN-γ、TNF-α表达均无显著影响，其胚胎吸收率亦无显著变化。自然流产模型中，孕早期干预CD86协同刺激信号后，孕第9、第14天母-胎界面IL-4、IL-10、TGF-β2表达均显著增加(P＜0.05)；而IFN-γ、TNF-α表达显著下降(P＜0.05)。胚胎吸收率亦显著下降(P＜0.05)。结论：孕早期母-胎界面CD86协同刺激信号的调节紊乱可能是触发母体对胚胎产生免疫排斥的重要病理因素，于孕早期干预CD86协同刺激信号能够恢复母-胎界面Th1型/Th2型免疫调节的生理平衡，从而诱导母-胎免疫耐受。
关键词： CD86协同刺激信号 母-胎界面 TH1型/TH2型细胞因子 -
过继转输的胚胎抗原耐受T、B细胞在受体孕鼠体内的归巢和分析
目的:观察过继转输的胚胎抗原耐受T、B细胞在受体孕鼠体内的归巢和分布,以探讨免疫耐受T细胞在诱导受体母-胎免疫耐受中的作用机制.方法:于孕4天(着床期)给小鼠自然流产模型CBA/J×DBA/2孕鼠腹腔注射抗CD80和CD86 mAb,以诱导母-胎免疫耐受.孕9天应用免疫磁珠分选孕鼠脾脏T、B细胞,并用CFSE体外荧光标记.将标记的T、B细胞分别转输至孕4天的CBA/J×DBA/2孕鼠,36小时后在双光子共聚焦显微镜下观察T、B细胞在受体体内脾脏、子宫引流淋巴结及母-胎界面组织中的分布.结果:过继转输的T、B细胞分布在孕鼠体内脾脏和子宫引流淋巴结,但并不留驻在母-胎界面.结论:过继转输的胚胎抗原耐受T细胞定居于外周免疫器官,从而介导受体孕鼠对相应父系抗原的免疫耐受.
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通过TLR9途径活化巨噬细胞导致小鼠流产的机制研究
为研究低甲基化型CpG与TLR9相互作用激活巨噬细胞并诱发小鼠妊娠失败的机制,本研究模拟特异性配体CpG活化TLR9的过程,并比较CpG对NK1.1+ CD3-细胞和CD11b+F4/80+细胞数量、TNF-α表达水平以及妊娠结局的影响.研究发现,在孕6.5d腹腔注射CpG可显著提高非肥胖型糖尿病(non-obese diabetic,NOD)小鼠胚胎吸收率.相反,相同剂量对野生型BALB/c小鼠则无此影响.胚胎吸收率的增高伴有CD11b+ F4/80+巨噬细胞相对数量增多和血清TNF-α水平增高,但是NK细胞构成比无显著改变.采用F4/80中和抗体抑制CD11b+ F4/80+巨噬细胞可显著降低血清TNF-α水平,并降低胚胎吸收率.这些证据表明,CpG通过激活TLR9,并提高蜕膜CD11b+F4/80+巨噬细胞相对数量、增强TNF-α表达,进而导致胚胎吸收率增高.
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蜕膜NKT细胞过度表达穿孔素与流产发病的关系
采用腹腔注射α-半乳糖基神经酰胺(α-galactosylceramide,α-GC)的方法诱发C57BL/6小鼠流产,并检测注射后小鼠蜕膜NKT细胞表达穿孔素的情况,进而分析α-GC导致流产的发病机制.研究发现,在孕6.5 d腹腔注射α-GC(100μg/kg体重)可使小鼠孕10.5 d胚胎吸收率达到35.6%(37/104),显著高于对照组(7.4%; 10/135; P<0.01).此时采用流式细胞术检测蜕膜CD3+ CD496+ NK1.1+细胞表达穿孔素的水平,发现α-GC刺激后穿孔素平均检出率显著高于对照组(15.5 %和4.6%; P<0.01).预先注射穿孔素的选择性抑制剂乙二醇四乙酸(ethylene glycol tetraacetic acid,EGTA)抑制穿孔素的作用,可显著降低α-GC所引起的小鼠胚胎吸收率增高.EGTA处理组和溶剂对照组α-GC诱导后小鼠胚胎吸收率分别为13.4 % (16/119)和40.8%(42/103; P<0.01).这些结果提示,α-GC可上调NKT细胞穿孔素的表达,而过多的穿孔素可能是α-GC导致小鼠胚胎吸收率增高的分子基础.
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非肥胖型糖尿病小鼠模型子宫NK细胞CD 122表达特征
探讨CD122分子表达水平与非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠生育力低下的关系.采用磁珠亲和细胞分选术分离小鼠子宫NK细胞,采用流式细胞术检测NK细胞表达CD122分子的情况,比较与C57BL/6雄鼠同笼而受孕的NOD小鼠(NOD×C57BL/6)与对照组BALB/cXC57BL/6小鼠流产率的差异以及CD122表达水平的差异.结果显示,NODXC57BL/6小鼠孕12.5 d胚胎吸收率显著高于BALB/c×C57BL/6对照组(分别为25.7%和2.4%,P<0.01),而其子宫NK细胞CD122阳性率显著低于对照组(分别为28.1%和51.4%,P<0.01).进一步检测发现,这些细胞不表达CD3和CD4分子.过继输注BALB/c×C57BL/6孕鼠子宫NK细胞可降低NOD×C57BL/6小鼠胚胎丢失率,而注射中和抗体阻断CD122可升高NODXC57BL/6小鼠和BALB/c×C57BL/6小鼠胚胎丢失率.这些结果提示,NOD×C57BL/6小鼠自发性胚胎丢失率增高可能与缺乏足够的CD122阳性子宫NK细胞有关.
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小鼠流产模型子宫NK细胞OD25和Foxp3表达特征
探讨CD25和Foxp3分子表达水平与自发性流产小鼠模型流产发病机制的关系.采用磁珠亲和细胞分选术分离小鼠子宫NK细胞,并采用流式细胞术检测NK细胞表达CD25和Foxp3分子的情况,比较自发性流产小鼠CBA/J×DBA/2J和正常对照CBA/J×BALB/c小鼠流产率和上述分子表达水平的差异.在孕早期给CBA/J×DBA/2J雌鼠过继输注CD49~+CD25~+Foxp3~+NK细胞,观察其胚胎丢失率的变化.结果显示,CBA/J×DBA/2J小鼠孕12.5 d胚胎吸收率显著高于CBA/JXBALB/c对照组(分别为23.4%和5.5%,P<0.01),而CBA/J×DBA/2J小鼠孕12.5 d子宫NK细胞CD25和Foxp3阳性率均显著低于CBA/J×BALB/c小鼠(CD25阳性率分别是4.8%和10.5%,Foxp3阳性率分别是0.3%和7.4%,均为P<0.01).进一步检测发现,这些细胞不表达CD3和CD4分子.此外,输注CD49~+CD25~+Foxp3~+NK细胞可显著降低CBA/JXDBA/2J小鼠孕12.5 d胚胎吸收率(治疗组与对照组分别为8.0%和24.7%,P<0.01).这些结果提示,CBA/J×DBA/2J小鼠自发性胚胎吸收率增高可能与子宫NK细胞缺乏CD25和Foxp3分子的足量表达有关.
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人工合成相关寡肽抑制流产发生的免疫机制研究
研究寡肽蛋-苏-精-缬(MTRV)抑制多聚次黄苷酸一胞苷酸(poly Ⅰ:C)诱发的小鼠胚胎吸收的免疫机制.给予异基因妊娠BALB/c×C57BL/6小鼠腹腔注射poly Ⅰ:C建立诱发性胚胎吸收模型;在孕期多个时点腹腔注射MTRV,观察其对胚胎吸收率的影响,并采用流式细胞术检测妊娠9.5 d和13.5 d妊娠子宫内各种免疫活性细胞的百分率.结果显示,MTRV不能显著改变poly Ⅰ:C所引起的Toll样受体3阳性细胞和CD80阳性细胞增多,但是可显著抑制polyⅠ:C所引起的IFN-γ阳性细胞增多和转化生长因子-β阳性细胞减少,并降低流产率.提示寡肽MTRV可纠正poly Ⅰ:C所引起的妊娠子宫内细胞因子表达紊乱,从而抑制poly Ⅰ:C所诱发的流产.
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人工合成相关寡肽抑制poly I:C诱发性流产的作用
探讨寡肽蛋-苏-精-缬(MTRV)是否具有抗多聚次黄苷酸-胞苷酸(poly I:C)诱发的小鼠胚胎吸收的作用及其免疫机制.给予异基因妊娠BALB/c×C57BL/6小鼠腹腔注射poly I:C建立胚胎吸收模型;在孕期多个时点腹腔注射MTRV,观察其对胚胎吸收率的影响,并采用四色流式细胞术检测妊娠9.5 d和13.5 d外周血和胎盘各种免疫活性细胞的百分率.结果显示,寡肽MTRV不能显著改变poly I:C所引起的小鼠胎盘多种免疫活性细胞相对数量的增多,但是对poly I:C增高CD45+IL-12+细胞百分率的作用具有显著抑制,并能显著降低poly I:C所引起的孕13.5d胚胎吸收率的增高.寡肽MTRV可调节母-胎界面局部免疫活性细胞的功能状态,从而抑制poly I:C诱发的小鼠胚胎吸收.
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子痫前期患者子宫蜕膜自然杀伤细胞的表型研究
目的 观察先兆子痫患者子宫蜕膜自然杀伤细胞(dNK细胞)的表型.方法 选取2012年12月至2013年5月在我院产科住院的30例子痫前期患者作为病例组,随机选取同期在我院产前检查正常的晚期妊娠妇女30例作为正常对照组.收集孕晚期子宫蜕膜组织,机械研磨加梯度离心法提取蜕膜内单核细胞,流式细胞技术(FCM)筛选出dNK细胞,并检测dNK细胞表面CD56及CD16的表达情况.结果 病例组与正常对照组CD56brightCD16 CD3-dNK细胞的数量均明显多于CD56dim CD16+ CD3-dNK细胞(P＜0.05),病例组与正常对照CD56brightCD16-CD3-dNK细胞所占比例无显著差异(P＞0.05),CD56dim CD16+ CD3-dNK细胞所占比例也无显著差异(P＞0.05).结论 先兆子痫患者与正常孕妇孕晚期子宫蜕膜内dNK细胞表型没有明显不同,均以CD56brigbt CD16-CD3-亚型为主.
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Toll样受体4通过调节性T细胞引起不明原因复发性流产的机制研究进展
母-胎界面免疫耐受状态异常是致不明原因复发性流产(URM)的重要原因之一,但其机制目前尚不明确.调节性T(regulatory T,Treg)细胞在维持母-胎界面免疫耐受中发挥重要作用.新研究发现Toll样受体可能是调节Treg细胞增殖、分化和功能的关键.母-胎界面Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)参与调控Treg细胞抑制活性,参与诱导滋养细胞凋亡和影响Treg/Th17平衡,可影响免疫耐受状态致不明原因复发性流产(URM)发生.本文就蜕膜TLR4调节Treg细胞对URM发生的作用机制作一综述.
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代谢重编程调控巨噬细胞极化及其在母-胎界面的作用
母-胎界面的免疫反应在妊娠建立、维持以及分娩发动中起至关重要的作用.正常的巨噬细胞极化及其功能是维持母-胎界面正常免疫微环境的基础,若异常,会导致子痫前期、早产等妊娠相关重大疾病的发生.代谢重编程是细胞对所处环境关键改变的反应统称,可以调控巨噬细胞的不同极化状态.本文对代谢重编程与巨噬细胞极化、母-胎界面巨噬细胞代谢以及代谢重编程对其极化类型的影响在正常妊娠和病理性妊娠中可能发挥的作用进行综述.
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免疫抑制因子MNSFβ在母-胎界面作用机制的研究进展
母-胎界面免疫耐受状态的形成是胚胎植入和妊娠维持过程中的一个关键环节,唯其机制尚不十分清楚.单克隆非特异性抑制因子-β(MNSFβ)(Fau)是一种在体内广泛分布的非抗原特异性的免疫抑制因子,能抑制激活型T细胞和B细胞的增殖,以及T细胞和巨噬细胞中TNFα等细胞因子的表达,并在胚胎植入及妊娠维持过程中发挥重要作用.由文献报道推测:MNSFβ蛋白有分泌型和非分泌型2种表达形式,而且前者是以完整的MNSFβ蛋白分子单体或多聚体形式分泌到细胞外,后者以MNSFβ蛋白的Ubi-L肽段分别与Bcl-G或endophilin Ⅱ形成复合物的形式存在于细胞质中.MNSFβ对蜕膜巨噬细胞(dMac)中Cox-2和p53表达的抑制是不利于胚胎植入和妊娠维持的.
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早孕期人绒毛趋化因子CCL2及其受体CCR2的表达
目的:分析人早孕绒毛组织趋化因子CCL2及其受体CCR2的转录和翻译表达.方法:收集人早孕期胎盘组织30例,分离出绒毛组织,采用半定量RT-PCR、免疫组织化学法分析正常人早孕绒毛组织CCL2/CCR2的表达.结果:人早孕绒毛滋养细胞中等水平转录和翻译CCL2及CCR2.结论:CCL2/CCR2表达于母-胎界面的胎儿面绒毛组织,可能参与滋养细胞功能调控.
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趋化因子及其受体与复发性流产
母-胎界面免疫调节功能的异常是导致复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)的一个重要病因,其作用机制尚不清楚.趋化因子及其受体参与调控母-胎界面免疫细胞的定向招募和活化,在免疫耐受状态的维持、新血管的生成、滋养层细胞的增殖和侵袭过程中发挥重要作用.因此,母-胎界面趋化因子及其受体功能的异常,可能会打破免疫耐受状态,导致胚胎植入和胎盘形成障碍,从而引起流产.
关键词： 母-胎界面 复发性流产(RSA) 趋化因子 趋化因子受体 免疫耐受
