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γ-亚麻酸膀胱灌注治疗大鼠膀胱癌的实验研究
为了探讨γ-亚麻酸诱导大鼠膀胱癌细胞凋亡的机制,我们采用γ-亚麻酸对膀胱癌荷瘤大鼠行膀胱灌注,观察灌注前后肿瘤细胞中丙二醛(MDA)浓度的变化,增殖细胞核抗原(PCNA)以及Fas和FasL的表达情况,现报告如下.材料与方法 8~10周龄SPF级雌性SD大鼠60只,体质量250~300 g,由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供.应用N-甲基亚硝基脲(MNU,美国Sigma公司)膀胱灌注,9周后诱导出大鼠膀胱癌动物模型[1].1%戊巴比妥钠腹腔内注射麻醉,手术切取部分膀胱癌组织,缝合膀胱.术后1周,60只大鼠随机分为2组,每组30只.实验组:膀胱灌注浓度为2.5 mg/ml的γ-亚麻酸(美国Sigma公司),每只每次用量0.4 ml(1mg/次),保留2h.隔日1次,共3次.
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电场在胶质瘤治疗应用方向的研究进展
胶质瘤是成年人中常见的恶性脑肿瘤.即使患者确诊后接受好的治疗,许多胶质瘤患者在初次治疗后9个月内复发,患者的平均存活时间也仅为15个月[1].而且复发胶质瘤患的总生存期一般很短,如果没有接受有效的治疗,生存期很少超过3~5个月[2].面对如此凶恶的疾病,胶质瘤患者可选择的治疗方案却十分有限.近20%的患者考虑接受二次手术,在某些情况下,还需要采取再次放射治疗.但是大多数患者在肿瘤复发时首选化疗治疗.在美国贝伐单抗被批准为胶质瘤复发用药.然而,欧盟药品管理局(European agency for the evaluation of medical products,EMEA)因为贝伐单抗缺乏对照试验,而拒绝使用贝伐单抗[3].另外,目前常用的抗癌细胞毒性试剂大多数为像亚硝基脲、甲基芐肼、替莫唑胺等一类的烷化剂.但是有效率<10%,无进展生存超过6个月的仅为20%.
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胶质母细胞瘤常用化疗方案的疗效和安全性比较
恶性胶质瘤是常见的致命性的脑肿瘤.目前,国际标准的治疗方案是大程度地安全切除,术后放疗联合替莫唑胺( temozolomide,TMZ)或亚硝基脲类药物辅助化疗.近5年来,尽管研究和治疗手段的不断发展,恶性程度和发病率高、侵袭性强的胶质母细胞瘤( glioblstoma,GBM)的平均生存期仅由10个月延长到14个月,经手术切除辅助放化疗综合治疗后复发仍常见,中位生存期仅有12 - 15个月,显然,临床迫切需要新的有效手段治疗GBM[1].TMZ作为一种烷化剂,可以口服给药,并且毒性作用和不良反应小,可以与放疗同步使用,或放疗后使用.新的手术方法,如荧光引导下的切除和神经内镜技术在恶性胶质瘤治疗中的地位越来越重要.此外,在未来10年,基础和转化研究将进一步改善恶性胶质瘤的疗效,其中包括阻断肿瘤异常增殖的一种或一种以上的信号通路,克服对目前治疗药物的耐药.
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替莫唑胺临床应用进展
传统的烷化剂到达肿瘤局部的浓度较小,并易出现严重的造血功能抑制和胃肠道反应。替莫唑胺系一种新型咪唑四嗪类口服抗肿瘤药,用于治疗脑胶质瘤,其优点是具有较宽的抗肿瘤谱,可口服,易于透过血脑屏障,安全,与其他药物没有叠加毒性,可用于对亚硝基脲耐药的患者,因而引起广泛关注[1,2]。
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贝伐单抗联合亚硝基脲类药物治疗复发高级别胶质瘤的单臂Ⅱ期临床研究
背景与目的:复发高级别胶质瘤目前尚无标准治疗.该研究旨在评估贝伐单抗联合亚硝基脲类药物治疗复发高级别胶质瘤的疗效和安全性,并探索预测疗效的分子标志物.方法:本研究为一项单臂Ⅱ期临床试验(编号NCT02698280),入组复发高级别胶质瘤[世界卫生组织(World Health Organization, WHO)Ⅲ~Ⅳ级]患者.每6周为1个疗程,患者每3周接受1次贝伐单抗5 mg/kg静脉滴注,每6周静脉滴注亚硝基脲1次,每次90 mg/m2.每6周根据神经肿瘤临床疗效评价(response assessment in neuro-oncology, RANO)标准评价疗效.主要疗效指标为无进展生存期(progression-free survival,PFS)、6个月无进展生存率(progression-free survival at 6 months,PFS-6)及影像学评价,次要疗效指标为总生存期(overall survival, OS),并观察不良反应.统计O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)启动子甲基化、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)及端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)启动子等分子病理状态对疗效的指示作用.结果:共入组23例患者,终可分析的患者有20例.中位随访时间为8.2个月(3.2~23.1个月),PFS-6达25%,中位PFS为3.7个月(95%CI:1.85~5.55).根据RANO标准,6例患者部分缓解,9例患者疾病稳定,5例患者对治疗无反应,直接评价为疾病进展,客观缓解率(objective response rate,ORR)为30%.中位OS为9.2个月(95%CI:7.27~11.13).不良反应大部分为常见不良反应事件评价标准(The Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE) 1~2级,血小板下降、高血压及乏力多见.可分析组织的分子病理结果显示,TERTp野生型患者(n=11)的PFS较TERTp突变型( n=7)更长(6.0个月vs 1.9个月,P=0.02),MGMT启动子甲基化( n=10)较非甲基化 患者的ORR(n=8)具有更好的趋势(30.0% vs 12.5%,P=0.18),TERTp野生型(n=11)较TERTp突变型(n=7)患者的ORR具有更好的趋势(36.3% vs 14.2%,P=0.32).结论:贝伐单抗联合亚硝基脲类药物治疗复发高级别胶质瘤有效且安全;TERT启动子野生型提示更长的PFS.MGMT启动子甲基化和TERT启动子野生型的ORR趋于更好.
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胃癌高发区食品中N-甲基亚硝基脲的分离鉴定
目的:从亚硝化食品中分离鉴定N-亚硝酰胺。方法:用高效液相色谱(HPLC)-光水解热裂解-热能分析仪联机技术,从胃癌高发区食品鱼露亚硝化产物中,直接分离、测定和制备热不稳定性N-亚硝酰胺色谱组份;利用HPLC-电喷雾离子化-质谱计和HPLC-紫外光谱仪联机技术,对该色谱峰的制备组份进行结构确证。结果:从亚硝化鱼露中直接分离到一种热不稳定性N-亚硝基化合物,其色谱保留时间与N-甲基亚硝基脲(NMU)相同;进行结构确证研究发现,该色谱峰的质谱特征峰(m/z64、102、145)及紫外吸收光谱(λmax=230 nm)与NMU标准品相同。结论:实验结果充分说明该色谱峰含NMU,首次直接证明了亚硝化食品中存在NMU。
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脑胶质瘤化疗药物亚硝基脲类的耐药机制研究进展
目前,临床治疗脑胶质瘤多采取以手术为主的综合方案,即术后辅以放射治疗和化学治疗,亚硝基脲类药物(NUs)是化疗的首选药物.临床常用的NUs有卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)、嘧啶亚硝脲(ACNU)、甲基亚硝脲(MNU),这些药物虽在一定程度上改善了患者的预后,但其有效率不足30%,且其抗药性的产生限制了NUs的临床效果[1].探索NUs的耐药机制,寻找有效的耐药逆转剂,成为目前脑胶质瘤化疗研究的热点.
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亚硝胺类致癌物引起组蛋白H3 S10磷酸化改变的调控机制
目的:研究亚硝胺类致癌物引起DNA损伤反应中组蛋白H3S10磷酸化改变及其上游调控机制。方法:分析N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)和 N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)暴露后胃黏膜上皮细胞GES-1的组蛋白磷酸化改变。通过上游激酶、磷酸酶及相关信号通路的分析明确调控机制。结果:MNNG和MNU暴露后组蛋白H3S10磷酸化下调呈双相动态改变,与细胞周期变化无关。致癌物暴露后15 min即出现第1次下调,早于γH2AX反应,进一步研究发现该下调效应受PARP-1及Aurora-B通路调控。第2次下调发生较晚,在DNA损伤修复阶段持续存在,且不依赖于PARP-1,可能与p53信号通路相关。结论:亚硝胺类致癌物暴露后组蛋白H3S10磷酸化可出现复杂的动态改变,其上游调控机制分别与PARP-1/Aurora-B和p53信号通路相关。 H3S10磷酸化下调参与致癌物诱导的DNA损伤反应。
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表观遗传修饰参与细胞恶性转化过程中FHIT基因的表达调控
目的:研究亚硝胺类致癌物诱导细胞恶性转化过程中抑癌基因FHIT的表达变化,明确其遗传及表观遗传调控机制。方法:建立N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍( MNNG)和N-甲基-N-亚硝基脲( MNU)暴露后胃黏膜上皮细胞GES-1的恶性转化模型。动态分析FHIT表达、基因缺失、DNA甲基化和组蛋白修饰变化。结果:MNNG和MNU暴露早期FHIT即明显下调,且与暴露剂量呈负相关。 FHIT低表达恶性转化单克隆细胞株克隆形成能力明显增强。外显子特异性PCR显示基因无纯合性缺失。甲基化特异性PCR显示FHIT基因甲基化水平增高,亚硫酸氢盐基因组测序证实FHIT启动子区呈明显高甲基化。组蛋白修饰分析发现FHIT低表达细胞株组蛋白H4乙酰化水平降低,组蛋白去乙酰化酶HDACs家族成员参与调控。结论:亚硝胺类致癌物诱导细胞恶性转化过程中FHIT基因在恶性变早期即下调,DNA甲基化和组蛋白修饰参与其表达调控。
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DNA甲基化参与细胞恶性转化过程中MGMT基因的表达调控
目的:研究O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)在N-甲基亚硝基脲( MNU)诱导的人胃正常黏膜上皮细胞GES-1恶性转化中的表达变化,明确其转录激活的分子机制。方法:建立MNU诱导的GES-1细胞恶性转化模型,动态分析MGMT的表达、启动子转录激活、DNA甲基化、组蛋白修饰变化及其表达改变在GES-1细胞恶性转化中的作用。结果:MNU暴露持续激活MGMT的表达。 MGMT高表达细胞的增殖和克隆形成能力显著下降。甲基化特异性PCR显示MGMT基因甲基化水平下降,亚硫酸氢盐基因组测序证实其启动子区呈显著低甲基化。免疫共沉淀分析发现DNA甲基化转移酶( DNMT1)与MGMT基因的结合减少,组蛋白特异性修饰H3K9met3和H3K4met2均参与调控其表达。结论:MGMT的表达上调抑制化学致癌剂MNU诱导的细胞恶性转化,MGMT的持续激活依赖于其启动子区DNA的低甲基化。
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卡莫司汀机制研究
卡莫司汀于属于烷化剂类抗肿瘤药物,能有效的抑制肿瘤细胞的生长与增殖,根据卡莫司汀(BCNU)的大量国内外相关文献,对该药的作用机制研究为指导临床用药提供依据。
BCNU(卡莫司汀)是亚硝基脲类药物的一种,水解后形成具有活性的代谢产物,这些代谢产物可以引起DNA和RNA的烷基化及螺旋链发生交联。用于治疗某些肿瘤性疾病。其分子式为1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲。其可被冻干成浅黄色薄片或凝结块,分子量为214.06。极易溶于乙醇和脂类,不易溶于水。按说明书所叙述配制注射液后进行静脉灌注给药。机制研究如下。 -
亚硝基脲抗癌机理的研究进展
亚硝基脲作为一种重要的双官能团抗癌烷化剂,目前广泛的应用于多种恶性肿瘤的临床治疗.研究表明,亚硝基脲分解生成活泼素电子中间体而与DNA形成加合物,诱导互补碱基对横向交联、链的断裂等损伤,终导致癌细胞凋亡.由于亚硝基脲在治疗肿瘤的过程中均可能产生二次肿瘤,有关亚硝基脲抗癌作用机制的研究,已成为癌症防治领域中的热点问题.本文对近几年有关亚硝基脲抗癌机理及其应用进行综述.