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放射增敏剂沙纳唑的生物利用度研究
目的:探讨放射增敏剂沙纳唑的生物利用度的价值.方法:沙纳唑由本实验室合成,经质谱鉴定后使用,内标物为甲硝唑.测定血药浓度的仪器为日本岛津LC-10A高效液相色谱仪.C18柱(25cm×Φ4.6mm×10um),流动相为甲醇:水(15:85,V:V).紫外检测,检测波长252nm;内标物浓度为100ug/ml的甲醇液.血清经提取后的校正曲线回归方程为Y=0.01137+0.0068x,相关系数R=0.9998,(n=7).提取方法平均回收率(%)为84.9±9.8(n=3).日内和日间精密度在10%以内,按3倍噪音计算,血清中沙纳唑的灵敏度为1μg/ml.大鼠每组5只,共两组,分别静注和肌注200μg/kg沙纳唑溶液,药后按设定时间点取血.用高效液相色谱法测血清中药物浓度,绘制血药浓度曲线,得出两个注射剂的峰值Cm和达峰时间Tm以及曲线峰下面积AUC.结果:静注给药后的数据峰值Cm为754.4±170.3μg/ml,达峰时间Tm为药后立即,AUCiv为21752μg. min/ml;肌注给药后Cm为205.5±12.0μg/ml,Tm为药后30min,AUCim 为16643μg. min/ml.经计算得出肌肉注射的绝对生物利用度为76.51%.结论:放射增敏剂沙纳唑能增加肿瘤组织对射线的敏感性,提高放射治疗的效果,具临床实用价值.
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中药与鼻咽癌放射治疗研究概述
鼻咽癌是一种区域性高发的上皮细胞恶性肿瘤,在东南亚地区和我国南方具有较高的发病趋势[1].由于该病对放射治疗较敏感,目前放射治疗仍然是鼻咽癌主要的治疗手段.作为一种剂量依赖型肿瘤,治疗过程中通过提高局部放射剂量可进一步提高鼻咽癌的局部控制率及生存率.但目前鼻咽癌的局部复发及远处转移依然是治疗失败的主要原因.由于接受放射治疗患者会出现放射反应,特别是急性放射反应,如皮肤反应、黏膜反应、腮腺反应及全身反应等,明显影响了患者的生活质量和放射治疗的进程,给患者造成极大的损害和痛苦.因此,寻找有效的放射增敏药物对于预防放射副反应具有重要意义.对此,研究者进行了大量的临床试验及探讨,但许多有效的化学放射增敏剂及防护剂因其有较大的毒副反应,而限制了其在临床上的应用[2-6].近年来,中药辅助治疗在放射增敏及保护放射损伤中发挥了积极的作用,现就其研究现状综述如下.
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甘氨双唑钠对子宫颈鳞癌放射增敏的临床研究
目的:探讨注射用甘氨双唑钠(CMNa)对子宫颈鳞癌的放射增敏作用及不良反应.方法:采用平行对照、随机分组的设计方法,将40例经病理学确诊的宫颈鳞癌患者分为放射增敏组(A组,放疗加用甘氨双唑钠组)和对照组(B组,单独放疗组).两组放射治疗方式完全相同.A组在放疗同时,给予CMNa 800 mg/m2,给药后1 h内接受放疗,每周3次,至放疗结束.B组行单纯常规放疗.观察两组的近期疗效和各种不良反应.结果:A组的CR率为90%(18/20),明显高于B组的60%(12/20),两组比较差异有统计学意义,χ2=4.80,P<0.05.A组达到PR和CR时的照射剂量均低于B组,差异有统计学意义(t值分别为4.54和3.47, P均<0.05).两组患者不良反应及严重程度的比较差异无统计学意义.结论:注射用CMNa对宫颈鳞癌有放射治疗增敏作用,可提高CR率,并降低达到PR和CR时的照射剂量,同时并未增加不良反应.
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甘氨双唑钠对鼻咽癌放疗增敏作用的临床研究
目的评价甘氨双唑钠对鼻咽癌放射增敏作用和毒副反应.方法 40例初诊经病理学确诊的鼻咽癌患者随机、双盲分为A组和B组.两组放射治疗方法、程式、剂量相同.破盲后证实A组为注射用甘氨双唑钠组,B组为安慰剂对照组.根据肿瘤退缩变化计算肿瘤部分缓解(PR)剂量和完全缓解(CR)剂量,每周检测血常规,每周检查肝肾功能、心电图,并按WHO毒性标准观察和评定毒副作用.结果 A组的鼻咽原发灶和颈淋巴转移灶CR率分别为90%(18/20)和85%(17/20),高于B组的75%(15/20)和60%(12/20)(P＜0.05),而且A组达到PR和CR的剂量低于B组(P＜0.05).鼻咽原发灶放射增敏比(SER)为5560.0/4322.2=1.29,颈淋巴转移灶SER为5150.0/4270.6=1.21.两组患者的主要毒副作用为黏膜、皮肤、血常规反应,差异无显著性,未发现神经系统毒性和心脏毒性.结论注射用甘氨双唑钠对鼻咽癌的放疗有肯定的放射增敏作用,未发现明显毒副反应,值得进一步深入研究,长期疗效亦有待于追踪和观察.
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血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂联合放射对鼻咽癌细胞增殖和侵袭能力的影响
目的 研究血管紧张素Ⅱ受体(ATlR)阻滞剂缬沙坦对鼻咽癌细胞系(CNE-2)是否具有放射增敏作用,以及它与放射联合对CNE-2细胞侵袭能力的影响.方法 用成克隆分析法观察缬沙坦与放射联合对CNE-2细胞体外存活效应的影响,用流式细胞术和体外侵袭实验(小室法)检测对细胞凋亡和侵袭能力的影响.结果 CNE-2细胞经10-9、10-8、10-7 mol/L缬沙坦与放射联合作用后,放射增敏比(SER)分别为1.10、1.20、1.36;侵袭能力抑制率分别为8.11%、16.49%、16.77%.改变缬沙坦作用时间,SER随作用时间延长而增加.经10-8mol/L缬沙坦和放射处理24 h后,CNE-2细胞凋亡率为1.89%±0.09%,与单纯放射组1.62%±0.06%相比有所提高(t=4.79,P＜0.05).结论 ATlR阻滞剂缬沙坦在体外对CNE-2细胞有放射增敏作用,与放射联合能抑制细胞侵袭能力和在一定程度诱导细胞凋亡,为缬沙坦体内实验的放射增敏效应提供基础.
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三氧化二砷对纤维肉瘤细胞放射增敏作用的研究
目的 研究和探讨三氧化二砷(As2O3)是否对纤维肉瘤细胞有放射增敏作用.方法 以人纤维肉瘤细胞HT1080为实验对象,首先检测As2O3的单药毒性,确定IC10、IC50和IC90.放射增敏作用的实验分为空白对照组、单纯给药组、单纯照射组(包括1、2、4、6、8、10 Gy剂量)、照射前加药组(于照射前24h加入设定浓度的As2O3,药物作用24 h后进行照射)和照射后加药组(于照射后即刻加入设定浓度的As2O3,药物作用24 h).所有实验均重复3次.采用克隆形成分析法观察单纯照射和照射联合As2O3对细胞的杀伤作用.计算细胞的存活分数,用多靶单击模型进行拟合并做图.结果 HT1080细胞的IC10、IC50和IC90剂量分别为0.57、3.67和12.0 μmol/L.无毒剂量的As2O3照射前给药增敏比(SER)为0.86(Do值比)、0.98(SF2值比),照射后给药SER为0.99(Do值比)、1.09(SF2值比).IC50剂量的As2O3照射前给药SER为0.90(Do值比)、0.87(SF2值比),照射后给药SER为1.14(Do值比)、1.08(SF2值比).IC90剂量的As2O3照射前给药和照射后给药的SER均为1.14(Do值比)、3.20(SF2值比),As2O3对低剂量照射的放射增敏作用好于高剂量照射(SERsF2＞SERDo).结论 As2O3对HT1080纤维肉瘤细胞具有一定的放射增敏作用,为临床放疗和As2O3联合应用提供了实验依据.
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甘氨双唑钠联合放疗对根治性放疗后复发食管癌的增敏作用
目的 观察甘氨双唑钠(CMNa)联合放疗对食管癌根治性放疗后复发的放射增敏作用及毒副反应.方法 46例复发者均为首程放疗后疗效达基本痊愈或明显缓解者,一段时间后又出现吞咽情况恶化等临床症状,经病理检查确诊为复发.随机分为研究组和单放组,每组23例.研究组CMNa 800 mg/m2用生理盐水100 mL稀释溶解后静脉输入,输入结束后60 min内放疗,3次/周,从再程放疗开始连续用药至放疗结束.两组患者均采用加速器6 MV X线,体外等中心常规放疗或三维适形放疗,2 Gy/次,5次/周,照射剂量50～66 Gy.采用X线和CT检查比较两组近期疗效,并比较两组局部控制率、生存率及毒副反应差别.结果 研究组近期有效率(CR+PR)74%,单放组为44%(P＜0.05).两组1、2、3年局部控制率分别为65%、39%、30%和44%、17%、9%(P＜0.05);1、2、3年生存率分别为87%、48%、35%和70%、22%、13%(P＜0.05).结论 CMNa可增加食管癌放疗后复发病灶的放射敏感性,表现为提高了食管癌根治性放疗后复发的近期疗效、局部控制率及生存率.
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STAT1对人肾透明细胞癌放射敏感性的影响
目的 研究人肾透明细胞癌信号传递和转录活化因子1(STAT1)表达情况及抑制STAT1对该肿瘤细胞放射敏感性的影响.方法 采用免疫组织化学染色技术对比检测34例人肾透明细胞癌标本和12例正常肾组织标本的STAT1表达.用Western blotting法检测离体培养人肾透明细胞癌细胞(CRL-1932)、纤维母细胞(CCL-116)和wilm's瘤细胞(CRL-1441)的STAT1表达.用氟达拉滨和siRNA抑制CRL-1932细胞STAT1表达,并通过成克隆法和台盼蓝染色计数法研究抑制STAT1对CRL-1932细胞放射敏感性的影响.结果 人肾透明细胞癌标本的总STAT1和磷酸化STAT1表达均明显高于正常肾组织.Western blotting法显示CRL-1932细胞STAT1表达比CRL-1441、CCL-116细胞明显增高;药物氟达拉滨能显著抑制CRL-1932细胞磷酸化STAT1的表达,并显著增加CRL-1932细胞的放射敏感性,且放射增敏程度与药物浓度呈正相关.经STAT1 siRNA处理后CRL-1932细胞总STAT1和磷酸化STAT1的表达均被有效抑制,且细胞在照射后的存活分数显著下降.结论 肾透明细胞癌STAT1呈高表达,抑制STAT1对该细胞有放射增敏作用.
关键词： 细胞系 肾肿瘤 照射 信号传递和转录活化因子 放射增敏剂 -
紫杉醇联合放射线照射对肺腺癌细胞放射增敏作用的研究
目的 探讨化疗药紫杉醇是否对肺腺癌A973细胞有放射增敏作用.方法 取指数生长期的人肺腺癌细胞A973,采用成克隆分析法检测紫杉醇毒性,确定IC10、IC50和IC90剂量作为药物浓度.分析照射前后紫杉醇IC10、IC50和IC90浓度下作用24 h,照射剂分别为0、1、2、4、6、8、10 Gy时的细胞存活分数,并用多靶单击模型拟合细胞存活曲线.采用流式细胞术分析不同浓度紫杉醇作用0、2、4、6、10、18、24 h,A973细胞周期分布变化.结果 紫杉醇对A973细胞的IC10、IC50和IC90剂量分别为0.5、2.6和8.7 nmol/L.IC10剂量紫杉醇照前给药增敏比为0.97(D0值比)、1.01(D0值比)、1.00(SF2值比),照后给药为0.97、1.02、1.02;IC50剂量照前给药为1.06、129.00、2.61,照后给药为0.94、129.00、2.14;IC90剂量照前给药为1.00、120.00、2.09,照后给药为0.98、120.00、2.09.IC10剂量紫杉醇对A973细胞无明显的G2+M期阻滞作用,而IC50和IC90剂量紫杉醇分别于2和18 h将A973细胞阻滞在G2+M期.结论 紫杉醇对肺腺癌细胞A973产生明显的放射增敏作用,且照射前后给药均有相似的增敏作用,中高浓度剂量联合小剂量X线照射增敏效果好.
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甘氨双唑钠对H22肝癌移植小鼠肺转移的影响
目的 研究新型放射增敏剂甘氨双唑钠对远处转移的影响.方法 建立昆明小鼠皮下H22肝癌移植模型,设对照组、单放组、甘氨双唑钠+照射组、氟尿嘧啶+照射组.治疗后比较各组肺转移情况,并进一步研究该药对肿瘤增殖核抗原(PCNA)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤内微血管密度(MVD)表达及血浆T细胞亚群的影响.结果 甘氨双唑钠+照射组未发现转移,其余组均有转移.对照组、单放组、氟尿嘧啶+照射组、甘氨双唑钠+照射组PCNA计数分别为120.29、59.71、55.43、21.86(F=245.00,P＜0.01),VEGF评分分别为4.64、5.86、4.89、3.27(F=4.56,P＜0.05),MVD计数分别为37.29、53.29、40.14、27.43(F=7.48,P＜0.01).甘氨双唑钠+照射组与单放组比CD4、CD8、CD4/CD8无明显差异.结论 小鼠皮下H22肝癌移植模型显示甘氨双唑钠能减少肺转移,可能与肿瘤内VEGF、MVD表达减少有关,但对T细胞亚群则无明显影响.
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氟达拉滨抑制STAT1表达对乳头状细胞癌放射敏感性的影响
目的 通过观察氟达拉滨对人肾乳头状细胞癌(RPCC)标本和细胞系STAT1表达的影响,探讨氟达拉滨成为新类型放射增敏剂--基因型放射增敏剂的可能性.方法 采用微点阵基因芯片技术对137例人RPCC标本和15例正常肾组织标本进行STAT1表达检测,利用基因芯片操作系统(GCOS 1.4,Affymetfix)以靶信号500作为总体标定值进行质量检验,并利用变性凝胶电泳进行质量评价.用Western印迹法检测人RPCC细胞(SKRC-39)、纤维母细胞(CCL-116)和威尔姆瘤细胞(CRL-1441)株STAT1表达,以及氟达拉滨对SKRC-39细胞±照射后和转染siRNA后的STAT1表达.并用SKRC-39细胞进行成克降法和台盼监染色计数法的氟达拉滨放射增敏实验.结果 人RPCC标本和正常肾组织标本的STAT1表达强度分别为821±66和240±35,人RPCC标本STAT1表达显著增高(t=44.38,P=0.000).Western印迹法枪测结果显示SKRC-39细胞表达STAT1比CRL-1441、CCL-116细胞明显增高;与对照组相比氟达拉滨能显著抑制磷酸化STAT1的表达,照射对磷酸化STAT1几乎无影响,而氟达拉滨和照射共同作用时磷酸化STAT1的表达被显著抑制;经STAT1 siRNA处理后SKRC-39细胞总sTAT1和磷酸化STAT1的表达均被有效抑制.SKRC-39细胞成克隆法放射增敏实验结果显爪经氟达拉滨处理后SKRC-39细胞的放射敏感性显著增加,放射增敏程度与药物浓度呈正相关(5、10ìmol/L的增敏比分别为1.22、1.39).结论 氟达拉滨通过抑制STAT1表达增加了SKRC-39细胞的放射敏感性,因此属于基因型放射增敏剂.
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YC-1改善乏氧增强人肺腺癌A549细胞放射敏感性的体外研究
目的 探讨3-(5'-羟甲基-2’-呋喃基)-1-苯甲基吲唑(YC-1)对乏氧入肺腺癌A549细胞的放射增敏作用.方法 用噻唑蓝比色法检测YC-1对细胞增殖活性的影响,以及YC-1对细胞作用24h的20％药物抑制浓度(IC20).细胞克隆形成实验计算细胞存活分数,多靶单击模型拟合细胞存活曲线并计算放射增敏比(SER).流式细胞仪检测细胞凋亡率和细胞周期.结果 YC-1对A549细胞有增殖抑制作用,在一定剂量范围内呈时间一剂量依赖性.在常氧和乏氧培养24h下aIC20分别为16.7 μmol/L和39.2 μmol/L.乏氧加YC-1组的SERD0=1.11,SERDq=1.26.在乏氧培养下,YC-1联合单次2 Gy放射能明显促进A549细胞凋亡和G2 +M期阻滞[(30.17±1.21)％∶(15.44±0.96)％,P=0.000和(21.56±0.47)％∶(6.16±0.16)％,P=0.000].结论 YC-1对乏氧的A549细胞有放射增敏作用.
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新型放射增敏剂Dbait的研究进展
近年来,法国学者报道一种叫Dbait的小分子化合物,该种化合物具有独特的放射增敏机制,体内外研究显示与放射联合具有明显增敏效应,具有良好的应用前景.
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检测肿瘤细胞乏氧的生物学指标的研究进展
从1968年首次报道的放射增敏剂临床随机研究结果至1995年的近30年间共有83个有关放射增敏剂的临床随机研究,病例数超过1万,经荟萃分析表明能提高一部分患者的肿瘤局部控制率和生存率[1].但是总的来说,放射增敏的疗效仍不尽人意,其原因是多方面的,其中因为可能在应用放射增敏剂前,没有评估每个个体肿瘤是否有乏氧细胞,从而使一部分没有含明显乏氧细胞的肿瘤也得到了没有价值的治疗[2].另外,对肿瘤内乏氧严重程度的评估也很重要.已有研究表明轻中度乏氧(氧浓度约在2.5%～0.5%之间)对肿瘤分次放射治疗疗效的影响明显超过重度乏氧(氧浓度约在0.1%左右),这是因为重度乏氧的肿瘤细胞自发性死亡的可能性较大[3].因此,在前期开发和临床应用有效的放射增敏剂之前,如何准确而客观地检测肿瘤内的乏氧程度显得尤为重要.
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多聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的放射增敏作用及机制研究
放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一,临床上约70％的恶性肿瘤患者在治疗不同阶段需接受放疗.多种细胞毒药物被用于放疗联合治疗以增加对肿瘤的治疗疗效,如氟尿嘧啶、顺铂、卡铂和丝链霉素C等,然而它们往往在增加肿瘤细胞杀伤的同时也加重了正常组织损伤,因此寻找特异性针对肿瘤的放射增敏剂是放疗研究的方向.近年来针对多聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶[ poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]这一修复蛋白的一些研究提示它可能是有效的肿瘤治疗靶点.由于细胞的损伤修复也是影响放射敏感性的重要因素之一,PARP也是放射增敏的潜在靶点,因此对PARP抑制剂( PARP inhibitor,PARPi)的放射增敏作用及其机制进行综述.
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甘氨双唑钠胸段食管鳞癌放射增敏作用——Ⅲ期多中心随机对照研究
目的 评价放射增敏剂甘氨双唑钠在胸段食管鳞癌放疗中的疗效和不良反应.方法 2008-2009年间采用多中心、随机、双盲方法对不耐受或拒绝同期放化疗Ⅱa～Ⅲ期和仅锁骨上淋巴结转移Ⅳ期(第6版AJCC分期)患者进行临床试验,经病理证实的胸段食管鳞癌66例患者随机分为A、B组.A组用甘氨双唑钠800 mg/m2溶于100 ml生理盐水30 min内静脉滴注后30 ～60 min完成放疗,B组用安慰剂放疗.放疗总剂量66 Gy(1.8 ～2.0 Gy/次,5次/周,6.6～7.2周完成).A组剔除1例,B组剔除3例,可分析病例两组各31例.结果 随访率为97％.A、B组患者近期总有效率分别为93.5％、67.7％(x2=6.61,P=0.01),2年总生存率,无进展生存率,肿瘤特异生存率分别为39.9％、29.9％,30.1％、27.9％,43.1％、26.8％(x2 =0.62、0.02、0.30,P=0.433、0.878、0.586).所有患者耐受良好,未发现严重不良反应.结论 研究显示,甘氨双唑钠作为放射增敏剂,在近期疗效上两组患者差异有统计学意义,且患者耐受性良好.本次随访期内,生存率未见明显改善.
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马蔺子素对鼻咽癌后程加速超分割放疗增敏作用的前瞻性临床研究
马蔺子素胶囊是从中药马蔺子种皮中提取制成的一种放射增敏剂,主要成分为马蔺子甲素和乙素,有报道马蔺子素对鼻咽癌、头颈肿瘤原发灶的放疗具有增敏效果,能加速病灶的缩小,增加病灶的全消率[1].笔者自1999年1月至2000年1月进行了后程加速超分割放疗加马蔺子素增敏治疗鼻咽癌的前瞻性临床研究,观察其局部控制率、远期疗效、副反应,并与常规分割放疗比较,现报道如下.
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肿瘤放疗相关研究的进展
近年来,随着放射肿瘤学(radiation oncology)的不断发展,放疗在肿瘤治疗中的地位愈显重要.放疗已成为当今治疗恶性肿瘤常用的方法之一:中国肿瘤患者中约有70%接受放疗,日本新发现的患者中50%用了放疗,美国新发现的50%～60%用了放疗.根据1999年世界卫生组织(WHO)的统计,约有45%的恶性肿瘤可以治愈,22%为手术治愈,18%为放疗治愈,5%为药物治愈.但传统放疗对一些肿瘤,尤其是一些中晚期肿瘤的疗效并不理想,肿瘤难以根治.为了解决肿瘤细胞的放疗抗拒问题、进一步提高放疗的治愈率,临床医生和科学家们进行了很多的研究和努力,使放疗疗效得到不断的提高.在众多研究中,放射增敏剂(radiosensitizer)的研究有着极其重要的地位和作用.
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肿瘤放射增敏剂的相关知识
目前,基础研究和临床应用在放射增敏概念的使用上有些混乱,把凡是放疗的同时使用另一种(或多种)药物的疗效增加了,就说是药物对放疗增敏了,这其实是混淆了放射增敏与化疗增效的概念.药物与放射或药物与化疗的生物效应大致分为相加、加强和增敏作用:相加作用是指两种生物效应的等效相加,即1+1=2;加强作用是指两种生物效应的不等效相加,即<1+1=2;而增敏作用是两种生物效应不等效相加的一种特例,即0+1=2.
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放射增敏剂的临床试验步骤
新研制的放射增敏剂在完成临床前药理、毒理和药代动力学研究后,能否进行临床试验以及是否被批准为药物在临床应用,都必须通过每一国家权威机构的审批.如我国的国家食品药品监督管理局、美国的食品药品管理局等.经审批后,对一些被认为有临床应用前景的放射增敏剂必须通过临床试验,对其毒性和疗效做出正确评价.抗肿瘤新药临床试验的对象为患者,需设计严格的临床试验方案,并通过医学伦理委员会的批准.新药的临床试验一般分为4期.
