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Dolutegravir

闻家辰

摘要： Dolutegravir是由葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)公司旗下的ViiV Healthcare HIV专业公司开发的抗HIV-1感染药物,商品名为Tivicay,临床上使用的是其钠盐,剂型为50 mg薄膜包衣片,于2013年8月12日获美国FDA批准上市[1].Dolutegravir的中文化学名称:(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基甲基)]甲酰胺}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,l-b][1,3](噁)嗪-7-酚钠盐;英文化学名称:sodium(4R,12aS)-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5] pyrazino[2,1-b][1,3] oxazin-7-olate;分子式:C20 H18F2N3O5· Na;分子量:441.36;CAS登记号:1051375-19-9.文献[2-5]对dolutegravir的合成路线进行了报道:以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1)和3-氨基丙烷-1,2-二醇(2)为起始原料合成3-(苄氧基)-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(3),3通过烷基化反应得到芳甲酸甲酯(4),4经氧化得到3-(苄氧基)-1-(2,2-二羟基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(5),5与(R)-3-氨基丁醇(6)在微波条件下环合得到三环中间体7,7经溴代得到化合物8,8与2,4-二氟苯甲胺(9)反应得到苄基dolutegravir(10),10经氢气、钯炭脱保护、与氢氧化钠溶液成盐即得终产物dolutegravir sodium.合成路线如下所示.

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美仑孕酮醋酸酯的合成新工艺

作者：寻国良；廖清江期刊：中国药物化学杂志2005年03期

目的合成美仑孕酮醋酸酯.方法以双烯醇酮醋酸酯为原料经过环合、热解、环氧化、开环氧环、破环氧环、水解、氧化、Mannich反应、消除、转位等9步反应合成美仑孕酮醋酸酯.结果与结论目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证其化学结构.

关键词：药物化学工艺改进化学合成美仑孕酮醋酸酯
5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成研究

作者：谭载友；肖罗宾；苏权国期刊：中国药物化学杂志2003年05期

目的改善5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成方法.方法通过引入一种溴化物关键性中间体,以3β-羟基-5-烯-孕甾-20-酮为原料,经6步反应合成了爱普列特,总产率为45%.结果通过本路线已合成高纯度公斤级产品.结论该法可应用于工业规模生产.

关键词：药物化学制备合成改进爱普列特 5α-还原酶抑制剂 3β-羟基-5-烯-孕甾-20-酮
四氢苯并咪唑类衍生物的合成及其环氧合酶-2抑制活性

作者：李美英；刘河；仲伯华期刊：中国药物化学杂志2006年05期

目的寻找新型不良反应小的环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂.方法结合典型COX-2选择性抑制剂基本结构特征,设计并合成一系列新型四氢苯并咪唑类化合物.采用化学发光法测试化合物对环氧合酶-2的抑制活性.结果与结论设计并合成了13个新型四氢苯并咪唑类化合物,其结构经元素分析、1H-NMR、13C-NMR和MS确证,所有化合物均未见文献报道.部分化合物对环氧合酶-2的抑制活性结果表明,化合物1、3、6对COX-2有一定的抑制作用.

关键词：药物化学化合物制备化学合成 COX-2选择性抑制剂四氢苯并咪唑类衍生物
抗过敏药盐酸奥洛他定的合成工艺研究

作者：薛建英；陈泠；谭国良；张瑞华；陈国良期刊：中国药物化学杂志2004年06期

目的合成新型抗过敏药盐酸奥洛他定.方法以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定.结果目标化合物的结构经氢谱、质谱确证,总收率约5.9%.结论改进了合成路线,为进一步工业生产和临床应用打下基础.

关键词：药物化学制备化学合成盐酸奥洛他定抗过敏
含氧叔丁基三唑醇类化合物的合成及其体外抗真菌活性

作者：何秋琴；刘超美；李科；曹永兵；赵荔华；唐文雅期刊：中国药物化学杂志2007年04期

目的设计合成含氧取代的叔丁基三唑醇类化合物并研究其体外抗真菌活性.方法以一氯频那酮为起始原料经多步反应合成目标化合物,化合物结构经1H-NMR谱、IR谱确证;选择8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果与结论合成了12个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.可以将现有的三唑醇类抗真菌药物结构中的2,4-二氟苯基替换成其他疏水性基团来设计抗真菌化合物.

关键词：叔丁基三唑醇一氯频那酮抗真菌活性
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目的合成花椒毒素.方法连苯三酚为原料,经甲酯化、傅-克反应、氯甲基化得到2-氯-2′-羟基-3′,4′-二甲氧基-5′-氯甲基苯乙酮.再经环合、硼氢化钠还原得6,7-二甲氧基5-羟甲基苯并呋喃,然后用选择性氧化剂PCC将其结构上的伯醇羟基氧化为醛,三氯化铝脱甲基得6-羟基-7-甲氧基-5-甲酰基苯并呋喃.后经过Knoevenagel反应,脱羧,得到花椒毒素,并用1H-NMR、MS以及IR验证产物结构.结果结构确证为花椒毒素,总收率约9.0%,纯度99%以上.结论该工艺路线合成花椒毒素是有效的、可行的,且成本较低.

关键词：药物化学制备化学合成花椒毒素
2',4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟的合成研究

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目的深入研究2′,4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟(EMAO)的合成反应.方法通过对反应过程的监测和产品分析,考察溶剂、硅烷化试剂、催化剂对反应的影响,研究Z、E异构体的反应活性.结果反应可在室温下进行,CH3CN作溶剂好,用量是EMAO的5～6倍(体积与质量比);硅烷化试剂HMDS为EMAO的3倍摩尔质量较好;催化剂Py*HCl和NH4Cl分别为EMAO的0.3～0.5倍和1.2～1.5倍摩尔质量较好.产品收率达95%,纯度达90%.结论 EMAO的2′、4″位的两个羟基硅烷化反应是分步进行的,反应活性E-EMAO大于Z-EMAO.优化反应后产品收率和纯度较文献均有显著提高.

关键词：药物化学制备化学合成 2′ 4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟异构体
分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离与鉴定

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关键词：药物化学分离鉴定色谱法分蘖葱头甾体皂苷
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作者：王伟；赵庆春；安晔；史国兵；郭涛；吴立军期刊：中国药物化学杂志2008年01期

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关键词：结构鉴定色谱技术蜂房甲醇提取物
酰基内酯类红霉素衍生物的合成及体外抗菌活性

作者：张占涛；卢鹏；吴彩玲；宋艳玲；宫平期刊：中国药物化学杂志2005年03期

目的研究大环内酯类酰内酯(acylide)衍生物的合成并评价其体外抗菌活性.方法以克拉霉素为起始原料,经4步反应合成目标化合物;采用对倍稀释法测定目标物的抗菌活性.结果与结论合成了9个酰内酯衍生物,均未见文献报道,并经质谱和核磁共振碳谱确证.抗菌活性实验显示:化合物XNZ-1的活性较好.

关键词：药物化学药物制备化学合成酰内酯衍生物抗菌活性