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二苯甲酮类化合物的合成及抗真菌活性
目的:合成二苯甲酮类化合物,对其进行结构表征,并研究其抗真菌活性,初步探讨二苯甲酮类抗真菌活性的构效关系.方法:以苯甲酰氯或邻苯二甲酸酐为原料,经傅克酰基化反应合成二苯甲酮类化合物;经1 H-NMR,13C-NMR和MS-ESI确证结构;通过药敏试验测定目标化合物对4种常见真菌的体外低抑菌浓度.结果:合成并鉴定出13个二苯甲酮类化合物(a1～a6,b1,c1～c6),均具有不同程度的抗真菌活性(MIC=5.45～1 278 mg·L-1),其中4-氟-二苯甲酮(a2)抗白色念珠菌活性强(MIC =55.08 mg·L-1),4-氯-4'-硝基-二苯甲酮(a4)显示强抗安琪酵母菌活性(MIC =5.45 mg·L-1),2,4,6-三甲基-二苯甲酮(b1)抗黑曲霉菌活性好(MIC =55.62 mg·L-1).结论:合成的二苯甲酮类化合物具有抗真菌活性,提示二苯甲酮类化合物具有广谱抗真菌性;不同结构对不同真菌具有不同的敏感度,其中羰基官能团对其活性起关键作用,且不同取代基对目标化合物抗真菌活性影响较大,被多个氯原子取代的二苯酮衍生物的抗真菌活性为突出.实验结果可为二苯甲酮类化合物抗真菌活性的结构修饰提供思路和参考.
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鹿蹄草化学成分研究
目的:研究鹿蹄草Pyrola calliatha全草的化学成分.方法:采用硅胶及Sephadex LH-20凝胶柱色谱法等分离化合物,运用波谱学方法确定结构;并对化合物1～4,6～9进行抗真菌活性测定.结果:从鹿蹄草全草中分离得到10个化合物,分别为梅笠草素(1),熊果醇(2),熊果酸(3),2β,3β,23-三羟基-12-烯-28-乌苏酸(4),胡萝卜苷(5),2α,3β,23,24-四羟基-12-烯-28-乌苏酸(6),大黄素(7),没食子酸(8),水晶兰苷(9),腺苷(10).结论:化合物2,4,6,7,10为首次从该属植物中分离得到,化合物5,9为首次从该种植物中分离得到;化合物1,3,4,6,8对新生隐球菌、白色念珠菌、红色毛癣菌等真菌生长有不同的抑制作用,其中化合物1的抗真菌活性较强.
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海洋Penicillium sp.FJ-1中一个抗真菌活性的新橙酮苷
红树植物内生真菌的代谢物中存在很多新的活性化合物.通过对红树植物海榄雌中一株内生真菌Penicillium sp.FJ-1的研究,利用硅胶柱色谱方法分离得到了一个新橙酮苷(Z)-7,4'-dimethoxy-6-hydroxy-aurone-4-O-β-glucopyranoside(1).通过波谱分析方法确定其化学结构.化合物1具有显著的抗白色念珠菌活性,强度优于氟康唑,与两性霉素B相当,并且能够浓度依赖性抑制磷脂酶分泌.
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关键词：
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拓展微生物药源活性新菌株资源的新方法探索
在药源微生物活性产物研究中,分离得到的绝大多数菌株往往因无活性而被大量闲置或被选择销毁,造成前期投入的极大浪费和菌株资源开发利用效率严重低下.因此,如何将大量无活性菌株有效转化成活性菌株从而拓展药源微生物资源已成为重要研究课题.本课题组近几年一直在探索开展海洋来源无活性野生菌株的活性化转化与新产活性产物研究,并在无活性放线菌和真菌相关研究中取得了较好进展.本文简要归纳介绍包括尚未详细报道的新近进展在内的部分研究结果.
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新型三唑类化合物的合成及抗真菌活性
目的寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物.方法根据靶酶活性位点的空间特征、各种力场和关键残基分布,设计并合成了21个1-(1,2,4-三唑-1H-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-取代-1-哌嗪基)-2-丙醇类化合物,并测定了体外抑菌活性.结果体外抑菌测试结果表明,所有化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌.在哌嗪的各种取代基中,苯基和杂环取代的抗真菌活性明显优于苯甲酰基取代.结论有多个化合物的体外抗真菌活性明显高于氟康唑和特比萘芬,其中化合物Ⅷ-1,4,5和Ⅸ-3具有广谱、高活性的优点,值得进一步研究.
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2-甲基-2-取代-7-羟基-2,3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-4-酮及其衍生物的合成和抗真菌活性研究
目的:对自行设计的抗真菌先导化合物进行衍生物合成和抗真菌活性研究,以验证设计思想,检验模建结果的可靠性.方法:设计合成18个化合物,所有目标化合物经元素分析、1HNMR谱和红外光谱确证,部分化合物还进一步用13CNMR谱、MS-EI谱和高分辨质谱确证.用8种人类致病真菌对所有目标化合物测试体外小抑菌浓度值.结果:合成的18个化合物中,14个(JS1b～d,JS2a～d,JS3a～b,JS4a～d和JS5c)为新化合物.结论:对所合成的化合物进行抗真菌活性测试,结果表明设计合成的衍生物的抗真菌活性变化规律与设计思想吻合,从配体角度验证了模建的靶酶三维结构的可靠性,检测了活性位点力场的分布.
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糙海参中具有抗真菌活性的三萜皂苷
为了研究糙海参体内的化学成分,寻找结构新颖具有抗真菌活性的三萜皂苷类成分.应用多种色谱分离技术对糙海参体内的化学成分进行分离纯化,根据化合物的理化性质、波谱数据及化学方法鉴定其结构.分离得到3个三萜皂苷化合物,分别为scabraside A(1)、echinoside A(2)和holothurin A1(3),并对其抗真菌活性进行了研究(1≤MIC80≤16 μg·mE-1).化合物1为新的三萜皂苷化合物,化合物2和3为首次从该海参中分离得到,它们均显示显著的抗真菌活性.
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1-(1,2,4-三唑-1H -1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-取代苄基-1-哌嗪基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性
目的寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物.方法根据靶酶活性位点的空腔大小、各种力场和关键残基分布,设计并合成了19个1-(1,2,4-三唑-1H -1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-取代苄基-1-哌嗪基)-2-丙醇类化合物,测定了体外抗真菌活性.结果所有化合物对8种致病真菌均有较强的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌.结论绝大部分化合物的抗真菌活性明显高于氟康唑和特比萘芬,其中化合物VIII-1,10,12,17具有广谱、高活性的优点,值得进一步深入研究.
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3-氯代亚甲基色满-4-酮类化合物的设计、合成及体外抗真菌活性研究
本文以取代苯酚为原料,经微波条件下的取代反应和多聚磷酸中进行的环合反应制备了取代色满酮,取代色满酮与甲酸乙酯的缩合产物经氯化反应制备了3-氯代亚甲基色满-4-酮类化合物,共合成了10种未见文献报道的新化合物.化合物结构经质谱和核磁共振氢谱进行了确证,并且采用二倍稀释法对目标化合物的体外抗真菌活性进行了测试,结果表明它们具有很好的体外抗真菌活性,其中化合物4c、4e、4g和4h对石膏样小孢子菌的MIC值为1μg·mL-1,高于对照药氟康唑和两性霉素B,具有进一步研究价值.
关键词： 色满酮 3-氯代亚甲基色满-4-酮 抗真菌活性 -
N-1,3,4-噻二唑-2-基硫色满-4-酮-2-甲酰胺衍生物的合成及抗真菌活性测定
鉴于1,3,4-噻二唑和硫色满酮类化合物均是具有广泛生物活性的杂环化合物,为寻找具有抗真菌生物活性的新颖化合物,本文以取代苯硫酚和顺丁烯二酸酐为原料,合成中间产物2-羧基-硫色满酮,再与2-氨基-1,3,4-噻二唑反应,终合成了14个含有1,3,4-噻二唑片段的硫色满酮类衍生物.目标化合物的结构均由核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HR-MS)确证.采用微量稀释法对所合成的化合物进行抗真菌活性的测定.测试结果表明,化合物3a和3e对絮状表皮癣菌和总状毛霉菌的小抑菌浓度分别达到8 μg·mL-1和16 μg·mL-1,均优于阳性对照药物氟康唑.化合物3e对玉米小斑病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌的抑制活性均优于阳性对照药物多菌灵.化合物3b对玉米小斑病菌的抑制活性优于阳性对照药物多菌灵.
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复方联苯苄唑乳膏抗真菌作用的实验研究
目的研究复方联苯苄唑对动物抗真菌疗效.方法制作由石膏样毛癣菌和红色毛癣菌引起的皮肤癣菌病的豚鼠动物模型,观察复方联苯苄唑(5:1,10:1,20:1)3种配比组合、派瑞松和联苯苄唑3种乳膏治疗作用.用磷酸组胺刺激已用过药的皮损部位,观察3种乳膏的致痒阈.结果复方联苯苄唑(10:1)对动物皮损部位局部给药后,对石膏样毛癣菌和红色毛癣菌所致皮损积分分别为1.50±0.76和1.13±0.83,与对照组(3.88±0.35和3.75±0.46)比较,可明显减轻局部皮肤损伤病变程度(P＜0.01).该药10:1组方明显优于5:1组方(P＜0.01),也明显强于单方联苯苄唑(P＜0.05);但与派瑞松比较无明显差异.结论复方联苯苄唑具有较强的抗真菌活性和止痒作用,以10:1为佳组方.
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氯代硫色烯并[4,3-c]吡唑啉衍生物的合成及其抗真菌活性
目的:设计合成氯代硫色烯并[4,3-c]吡唑啉衍生物,并考察其抗真菌活性.方法:以对氯苯硫酚为原料经多步反应合成目标化合物,并采用柱色谱实现其顺反异构体的分离.结果:合成6个未见文献报道的新化合物,其结构均经核磁共振氢谱、质谱确证.初步药理实验显示目标化合物具有较强的抗真菌活性.结论:氯代硫色烯并[4,3-c]吡唑啉衍生物在体外具有一定的抗真菌活性.
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3-次苄基硫色满酮类化合物的合成及其体外抗真菌活性
目的:设计合成3-次苄基硫色满酮类化合物,并对其抗真菌活性进行初步评价.方法:以取代苯硫酚为原料,经多步反应制得目标化合物,并采用琼脂2倍浓度稀释法测定目标化合物的抗真菌活性.结果:共合成了6个新化合物,经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析确证其结构.目标化合物对大部分供试真菌具有活性,但弱于对照品克霉唑.结论:3-次苄基硫色满酮在体外具有一定的抗真菌活性.
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DNA甲基转移酶抑制剂改变小孢拟盘多毛孢次级代谢产物的研究
DNA甲基转移酶抑制剂5氮杂胞苷导致了植物内生真菌小孢拟盘多毛孢次级代谢产物的明显变化.分析发酵液萃取物分离到一个新化合物4'-formamidophenyl-5-methoxybenzoate (1),和七个已知的聚酮4-hydroxybenzoic acid (2),LL-P880α (3),1'-hydroxy-4-methoxy-6-pentyl-2H-pyran-2-one (4),pestalotiollide B (5),pestalotiopyrone G (6),endocroein (7),and 2'-hydroxy-6'-hydroxymethyl-4'-methylphenyl-2,6-dihydroxy-3-(2-isopentenyl)benzoate (8).液相分析结果显示除了4以外,其他所有化合物都是新诱导产生的.所有化合物被证明没有明显的抗真菌活性.
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2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐体外抗真菌活性研究
目的 考察2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐(10b)体外真菌抗菌活性.方法 采用微量液体稀释法考察2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐对19株白念珠菌和15株非白念珠菌的抗菌活性.通过琼脂纸片扩散实验、时间生长曲线实验、IC50值和MFC值测定比较2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐与氟康唑对白念珠菌Y0109的体外抗真菌活性.通过薄层色谱分析(TLC)和透射电镜观察对2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐可能的作用机制进行初步探讨.结果 2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐对白念珠菌的体外抗菌活性优于氟康唑,前者IC50值和MFC值分别为5.41和64μg·mL-1,而后者为337.18和大于256 μg·mL-1.2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐能显著降低白念珠菌麦角甾醇的含量,但不影响羊毛甾醇C-14α去甲基酶的活性和细胞膜结构的完整性.结论 2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐结构新颖,对白念珠菌活性强大,值得深入探讨和研究.
关键词： 2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐 抗真菌活性 体外 -
两性霉素B/聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物纳米胶束的制备与性能
目的 研究两性霉素B/聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物(AmB/PEG-b-PBLA)纳米胶束的制备与性能.方法 采用阴离子聚合反应合成了聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物[poly(ethylene glycol)-b-poly(β-benzyl-L-aspartate),PEG-b-PBLA];由透析法制备了AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束,通过紫外分光光度法测定了胶束的载药量及药物包封率,采用动态光散射法(dynamic light scattering,DIS)测定了胶束的粒径及分布;透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)观察胶束的形貌;通过体外释药实验研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的释药特性;采用四噻唑蓝法(MrTT)考察了AmB/PEG-b-PBLA胶束的细胞毒性;通过溶血率研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性;通过微量液基稀释法(broth microdilution method)研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的抗菌活性.结果 PEG-b-PBLA能有效增溶AmB,AmB/PEG-b-PBLA胶束粒径均在50～223 nm内,胶束的载药量在4.54%～23.5%之间,包封率在66.7%～94.5%之间.胶束的体外释药具有缓释特性;当质量浓度小于16mg·L~(-1)时,AmB/PEG-b-PBLA胶束对细胞的毒性不明显;AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性与临床使用的AmB注射剂相比明显降低(P<0.05);AmB/PEG-b-PBLA胶束的低抑菌浓度只有两性霉素B注射剂的1/8～1/4,抗真菌活性明显高于AmB注射剂(P<0.05).结论 AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束具有均匀的粒径及粒径分布、缓释特性、低的溶血毒性和较好的抗菌活性,有望开发为抗真菌治疗的AmB新剂型.
关键词： 两性霉素B 聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物 纳米胶束 溶血毒性 抗真菌活性 -
N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N′-(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮的合成和抗真菌活性
目的寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物.方法根据靶酶活性位点的空间特征、各种力场和关键残基分布,设计并合成了N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N′-(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮类化合物,并测定了体外抗真菌活性.结果体外抑菌测试结果表明,目标化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌.结论目标化合物对白色念珠菌均显示有较强的体外抗真菌活性,化合物1具有广谱、高活性的优点,值得进一步结构优化.
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2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物合成及其体外抗真菌活性研究
目的 设计合成2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物,并对其抗真菌活性进行初步评价.方法 以取代苯硫酚为起始原料,首先合成中间体3-次苄基硫色满酮;然后利用水合肼和3-次苄基硫色满酮在醋酸中反应生成目标化合物.采用二倍稀释法对目标化合物的体外抗真菌活性进行测试.结果 共合成了8个新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物,并经过H-核磁共振、质谱和元素分析等确认了其结构.抗真菌活性实验结果表明,目标化合物对大部分供试真菌具有好的活性.结论 2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物在体外具有抗真菌活性,有待深入研究.
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红色毛癣菌对三种抗真菌外用药敏感性的研究
目的 探讨硝酸咪康唑乳膏、盐酸特比萘芬乳膏、盐酸阿莫罗芬乳膏对红色毛癣菌的抗真菌活性,及此3种药物的耐药情况.方法 选用红色毛癣菌共16株,包括1株标准菌株和15株临床分离株,采用琼脂扩散法,记录3种不同药物周围的抑菌圈直径,并对标准菌及临床分离菌的抑菌圈直径进行比较.结果 3种药物周围都形成抑菌环,抑菌环直径大小:盐酸阿莫罗芬乳膏抑菌圈＞盐酸特比萘芬乳膏的抑菌圈＞硝酸咪康唑乳膏抑菌圈(P＜0.01).在外用药作用下,标准菌株与临床分离株的抑菌环无明显差异(P＞0.05).结论 盐酸阿莫罗芬乳膏体外抗真菌活性大,其次为盐酸特比萘芬乳膏,硝酸咪康唑乳膏弱,这3种药物尚未产生耐药,或耐药性不强.
