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心肌肌钙蛋白Ⅰ的测定在药物非临床安全性评价中的应用
目的:探讨心肌肌钙蛋白Ⅰ (cardiac troponin Ⅰ,cTnI)在Beagle犬多次给药毒性实验中的应用价值.方法:以心肌酶测定值及病理组织学检查结果为标准,收集184只Beagle犬案例,分为正常对照组、形态损伤组及非形态损伤组.测定各组实验动物血清cTnI含量,并对比心肌酶测定值及病理组织学检查结果.结果:形态损伤组和非形态损伤组Beagle犬血清cTnI高于正常对照组(P＜0.05)；形态损伤组Beagle犬血清cTnI与天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、AST/CK检测阳性结果不同,血清cTnI阳性检测率较高(P＜0.01)；非形态损伤组Beagle犬血清cTnI与AST检测阳性结果不同,血清AST阳性检测率较高(P＜0.05),血清cTnI与CK检测阳性结果不同,血清CK阳性检测率较高(P＜0.01),血清cTnI与AST/CK检测阳性结果未见明显差异.结论:cTnI在诊断Beagle犬心肌损伤上有较高的敏感性,在药物安评试验中优于传统的检测指标,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率.
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药物生殖发育毒性安全性评价中形态学研究存在的问题及其对策
生殖发育毒性研究是药物安全性评价的重要组成部分,形态学观察是生殖发育毒性研究中关键环节,在形态学检查中往往缺少标准化的程序,导致检查结果一致性差,对终评价结果产生影响.因此形态学观察的标准化是发展和完善生殖发育毒性评价的佳途径,本文通过综述生殖发育毒性诊断标准、术语、结果和讨论方面存在的问题及标准化的途径,深入探讨如何在生殖发育毒性安全性评价中形成统一的、完全接受和认可的标准化检查和评价程序.
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药物安全评价中脏器系数的意义及不足
在药物安全评价的长期毒性试验中,通常要提供动物脏器重量和脏器系数(脏器重/体重)的统计学检验结果.由于药物的影响,动物体重可能变化较大,这使得脏器系数的意义受到很大影响.用另一种脏器系数(脏器重/脑重)表达药物毒作用对脏器的影响能克服体重变化的不足.笔者对脏器重量和2种脏器系数(脏器重/体重、脏器重/脑重)优缺点进行了比较和讨论.
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实验动物兽医在药物安全评价实验中的职能作用
随着公众和使用实验动物的机构对实验动物伦理福利关注度的提升,实验动物兽医在药物安全评价实验室中的作用的重要性逐渐突显出来.实验动物兽医究竟应该在药物安全评价中承担什么样的职能与角色呢?本文从机构职能设置和实验开展这两个方面展开叙述回答了这一问题.完整的兽医职能首要是保证所使用的动物质量符合标准,并能达到实验的要求;对全体员工进行专业培训和指导;为机构的员工职业健康计划出谋划策;作为机构IACUC成员参与其运转;药物安全评价实验中的兽医,必须保证提供高标准的兽医护理和福利,以支持安全性评价团队收集到可靠的数据.
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HERG钾离子通道与药物心脏毒性的安全性评价
人类ether-a-go-go相关基因(HERG)编码的快速延迟整流钾离子通道(Ikr)的α亚基介导的快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极过程中发挥着重要作用.HERG功能的缺失及药物抑制影响心脏动作电位复极过程,并会引起QT间期延长,同时可能诱发尖端扭转型室性心动过速,导致心律失常.HERG钾离子通道作为抗心律失常药物治疗的标靶,同时也越来越体现出在新药安全性检测和新药开发过程中的重要作用.
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药品上市后的监测
人类经历了多次药害事件后,许多国家均相继建立了各种不同的上市后药品监测(Post-Market-ing Surveillance,PMS)体系,其目的都是保证药品的安全性和有效性,如著名的黄卡、兰卡和红色报警卡,并相应设立了药物安全评价或咨询机构.
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cTnI、AST及CK在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值的比较
目的探讨心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnI)在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值.方法32只SD大鼠随机分为4组:心肌损伤组,单次背部皮下注射异丙肾上腺素；骨骼肌损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因；联合损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因及背部皮下异丙肾上腺素；正常对照组,不给予任何药物.予给药后24h,检测血清AST,CK及cTnI,常规HE染色观察骨骼肌和心肌受损情况.结果心肌损伤组和联合损伤组血清cTnI均显著高于正常对照组和骨骼肌损伤组(P＜0.01),而联合损伤组和心肌损伤组AST与骨骼肌损伤组无明显差异(P＞0.05),心肌损伤组CK与骨骼肌损伤组无明显差异(P＞0.05).结论cTnI在鉴别大鼠心肌及骨骼肌损伤上较AST、CK有较高的敏感性,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率.
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刘昭前
性别:男职称:教授电话:0731-84805380-8319 电邮:liuzhaoqian63@126.com 刘昭前,医学博士,教授,博士研究生导师,遗传药理学和药物基因组学专家,湖南省"芙蓉学者计划"特聘教授、教育部"长江学者和创新团队发展计划"创新团队带头人.现任中南大学临床药理研究所副所长、中南大学湘雅医学检验所副所长、遗传药理学湖南省重点实验室主任、遗传药理学湖南省普通高等学校重点实验室主任、湖南省药学会常务理事、湖南省生理学会常务理事、湖南省药物安全评价协会理事、湖南省药学会药理专业委员会委员副主任委员、湖南省医学会临床药理专业委员会秘书;<中国药理学通报>、<中国临床药理学与治疗学>、<中南大学学报(医学版)>、<中南药学>等杂志编委,Pharmacogenomics, British Journal of Clinical Pharmacology, Cell Biology and Toxicolgy, Journal of Pharmaceutical Science, Acta Pharmacological Sinica 等国际杂志特邀审稿专家.
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cTnI、AST及CK在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值的比较
目的:探讨心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI,cTnI)在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值.方法:选取32只SD大鼠随机分为四组,心肌损伤组,单次背部皮下注射异丙肾上腺素；骨骼肌损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因；联合损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因及背部皮下异丙肾上腺素.正常对照组,不给予任何药物.予给药后24 h,检测血清AST,CK及cTnI,常规HE染色观察骨骼肌和心肌受损情况.结果:心肌损伤组和联合损伤组血清cTnI均显著高于正常对照组和骨骼肌损伤组,差异具有统计学意义(P＜0.01),而联合损伤组和心肌损伤组AST与骨骼肌损伤组比较,差异无统计学意义(P＞0.05),心肌损伤组CK与骨骼肌损伤组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:cTnI在鉴别大鼠心肌及骨骼肌损伤上较AST、CK有较高的敏感性,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率.
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GLP体系下体外替代技术的质量保证要点
随着动物福利指导原则的提出,大量替代方法逐步应用于药物非临床安全性评价领域.然而,我国在药物非临床研究质量管理规范(GLP)中,体外替代技术的发展仍处于起步阶段.从人员、实验设施、标准操作规程、质量保证体系、电子数据管理等方面,阐述在GLP体系下如何规范替代方法,严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素,降低实验误差,确保实验结果的真实性,以推动替代技术在药物非临床安全性评价中的应用.
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药物发育毒性体外替代方法研究进展及组合策略
随着3Rs原则的实施,药物非临床生殖发育毒性研究中的整体动物试验面临严重挑战,体外替代研究逐步成为研究热点.生殖发育毒性周期长,涵盖面广,现有的任何一种体外方法无法全面模拟药物在体内作用的全过程,无法全面反映其对于生殖发育周期中性成熟、受精、配子发生、合子发育、出生后发育及性功能等方面的影响.形成一套完整的生殖发育毒性体外替代法评价是解决体外替代法预测结果接近体内检测结果的关键,在整合体外替代研究时,应考虑体细胞与生殖细胞,不同进化阶段的物种,多个生殖毒性周期,体内外代谢活化差异等因素.根据受试物特性、分布、用途、适用范围,其他毒理学实验及毒代动力学资料,技术水平,管理部门的要求等特点进行实验设计,通过一系列反应不同试验终点的组合实验(Integrated testing strategy,ITS)综合评定药物体外生殖发育毒性,但目前尚无合理的组合方案.对生殖发育毒性体外试验研究进展及应用策略需考虑要点进行综述,以推动替代技术在药物非临床安全性评价中的应用.
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庆大霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型中尿液生物标志物NGAL的研究
目的:评价尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)作为药物肾毒性生物标志物的实用性.方法:通过对Wistar大鼠腹腔注射60和120 mg·kg-1庆大霉素,每天给药1次,连续给药10 d,建立了大鼠急性肾损伤模型.应用ELISA和Luminex液相芯片方法检测分析各组动物尿液NGAL浓度,并与传统血清肾功能指标进行比较.结果:与对照组相比较,庆大霉素给药组动物肾脏重量的变化与给药时间及剂量具有一定相关性.组织病理学分析结果证实随着给药剂量及给药时间的增加,庆大霉素给药组动物出现肾小管细胞坏死损伤的动物数增加,且病变程度也随之加重.尿液生物标志物分析结果表明ELISA和Luminex液相芯片方法检测结果一致性较好,低、高剂量组动物给药后第4天,尿液中NGAL浓度开始大幅度升高,自第8天起,具有明显时间和剂量效应关系.受试者操作特性曲线(ROC)结果也表明NGAL的曲线下面积(AUC)明显高于肌酐(Cr),具有更高的灵敏度和特异性.结论:研究结果表明尿液NGAL可作为一种药物肾毒性的候选生物标志物,在药物的大鼠临床前安全性研究中将具有良好的应用前景.
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药品说明书与临床用药的安全性
近年来,医药科技发展迅速,上市新药不断出现,药品说明书的质量悬殊很大.医生依据药物说明书用药,常因项目名称混乱,内容不详细而心中无数.而一些新药因不良反应严重而很快又撤出市场.这更使人们对如何正确选择和评价新药感到困惑.
