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M3受体激动剂对大鼠和家兔心脏血流动力学的影响
目的 研究胆碱对大鼠和家兔心脏M3受体的激动作用及其引起的血流动力学改变。方法 经右颈总动脉插管入左心室，用八导生理记录仪测定大鼠和家兔血流动力学参数。结果 iv胆碱10 mg*kg-1 30 s后，大鼠的心率(HR)比基础值明显降低，10 min后恢复。±dp/dt max和LVSP于给药10 min后明显降低。上述抑制作用可被选择性M3受体阻断剂4-DAMP 0.12 mg*kg-1所对抗。家兔iv胆碱5 mg*kg-1后1 min，心率明显降低，此作用可被4-DAMP所对抗。±dp/dt，LVSP亦有下降趋势，但无统计学差异。M3受体阻断剂4-DAMP 对大鼠和家兔血流动力学无明显影响，但预先给药可阻断胆碱引起的血流动力学变化。结论 胆碱通过激动心脏M3受体产生负性肌力和负性频率作用。
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M3R介导的cAMP-PKA信号途径对L-型钙通道的调控作用研究
目的 研究M3受体激动剂通过cAMP-PKA信号途径对L-型钙通道的影响.方法 应用全细胞膜片钳技术记录M3受体激动剂胆碱对大鼠单个心室肌细胞L-型钙通道电流(ICa-L)的影响;采用激光扫描共聚焦技术观察细胞内钙离子的变化.结果 胆碱使大鼠心室肌细胞ICa-L密度从(9.07±0.68)pA/pF减少至(5.58 ±0.62)pA/pF(n=4,与对照组相比,P＜0.01),H89加胆碱组使ICa-L电流密度减少至(7.68±0.75),幅度明显高于胆碱组(n=4,与胆碱组相比,P＜0.01).胆碱抑制KCl除极诱导的心肌细胞[Ca2+]i的升高,从(2.83±0.08)降至(1.17±0.09)FI/FI0(n=30,与KCl组相比,P＜0.01),胆碱与H89组可使[Ca2+]i降至(1.65±0.17)FI/FI0,幅度高于胆碱组(n=30,与胆碱组相比,P＜0.05).结论 M3受体激动剂胆碱通过抑制PKA活性调控L-型钙通道,使外钙内流减少,降低细胞[Ca2+]i,从而发挥抗心肌保护作用.
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M3受体激动剂胆碱对大鼠心肌细胞内钙离子的影响
目的 研究M3受体激动剂胆碱对大鼠心肌细胞内钙离子的影响.方法 采用钙荧光染料 Fluo-3/AM负载心肌细胞,在激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)上测定细胞[Ca2+]i的变化.结果 胆碱不影响静息状态下的细胞[Ca2+]i,对咖啡因和三磷酸肌醇(IP3)介导的细胞内钙的释放均无作用.5.0 mmol/L 胆碱可以抑制KCl除极诱导的心肌[Ca2+]i的升高幅度,2.0 nmol/L 4-DAMP可以阻断这一作用.结论 M3受体激动剂胆碱通过阻断心肌细胞膜电压依赖性钙通道降低心肌细胞[Ca2+]i,从而发挥心肌保护作用.
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氢溴酸槟榔碱对豚鼠离体胃窦环行肌条收缩活动的影响
目的:观察氢溴酸槟榔碱对豚鼠离体胃窦环行肌条的收缩活动并探讨其作用机理.方法:将胃窦环行肌条置于灌流肌槽内,采用累积加氢溴酸槟榔碱和分别加阻断荆的方法,观察对肌条的收缩活动的影响.结果:10~(-7)mol/L、10~(-6) mol/L浓度的槟榔碱对胃窦环行肌条的收缩波平均振幅有增大作用;10~(-6)mol/L浓度槟榔碱增高环行肌条的张力,4-DAMP可阻断槟榔碱增加胃寞环行肌条的收缩活动的作用,加拉明未阻断槟榔碱兴奋胃窦环行肌条的作用.结论:氢溴酸槟榔碱可兴奋豚鼠胃窦环行肌条的收缩活动.该作用经由胆碱能M_3受体,而不是胆碱能M_2受体的途径.
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毒蕈碱型胆碱受体拮抗剂抑制小细胞肺癌生长及血管生成的体内研究
目的:探讨毒蕈碱型胆碱受体3(muscarinic cholinergic receptor 3,M3R)拮抗剂4-二苯乙酰氧基-N-甲基-哌啶甲碘化物(4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide,4-DAMP)对裸鼠体内小细胞肺癌生长和血管生成的影响.方法:RT-PCR及蛋白质印迹法检测人小细胞肺癌细胞株SBC3中M3RmRNA及蛋白的表达.建立人小细胞肺癌SBC3细胞的裸鼠移植瘤模型,随机分为4组,分别腹腔注射0.9％氯化钠溶液(对照组)和不同剂量(0.5、1和2 mg/kg)的4-DAMP,每天给药1次,连续15 d.每2d测量1次肿瘤体积;给药结束后处死裸鼠,测量肿瘤质量并计算抑瘤率.实时荧光定量PCR和蛋白质印迹法分别检测各组肿瘤组织中M3R和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) mRNA和蛋白的表达水平.免疫组织化学法检测VEGF表达和微血管密度(microvessel density,MVD).结果:人小细胞肺癌SBC3细胞表达M3R mRNA及其蛋白.成功建立人SBC3细胞的裸鼠移植瘤模型,并用不同剂量(0.5～2 mg/kg)的4-DAMP给药后,发现裸鼠体内移植瘤的体积均比对照组明显减小(P值均＜ 0.05),剥离肿瘤的质量也明显减少(P值均＜ 0.01),0.5、1和2 mg/kg 4-DAMP给药组的抑瘤率分别为15.82％、33.50％和55.06％.0.5～2 mg/kg 4-DAMP给药组肿瘤组织中M3R和VEGF的mRNA及蛋白表达水平均明显下调(P值均＜ 0.05),MVD也明显下调(P值均＜0.05).结论:M3R拮抗剂4-DAMP可以抑制裸鼠体内小细胞肺癌的生长和新生血管生成.
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大腹皮对豚鼠胃体环行肌条收缩活动的影响
目的:观察大腹皮水煎剂对豚鼠胃体环行肌条的收缩活动,并探讨其作用机制.方法:取胃体环行肌条置于灌流肌槽中,累积加入不同浓度的大腹皮水煎剂及分别加入拮抗剂.观察对肌条收缩活动的影响.结果:大腹皮增大胃体环行肌条的收缩波平均振幅、增高肌条张力、加快收缩频率,并呈一定剂量依赖关系;4-DAMP可部分阻断大腹皮对胃体环形肌条收缩波平均振幅的增大作用,而加拉明无明显作用.结论:大腹皮增大胃体环行肌条的收缩波平均振幅,其作用部分通过胆碱能M3受体,而不是M2受体介导.
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M3受体激动剂对豚鼠心室肌细胞L型钙通道的影响
目的 研究M3受体激动剂胆碱对豚鼠心室肌细胞L型钙通道的影响.方法 应用全细胞膜片钳技术记录M3受体激动剂胆碱对豚鼠单个心室肌细胞L型钙通道电流(ICa-L)的影响;采用激光扫描共聚焦技术观察细胞内钙离子的变化.结果 应用10 mmol·L-1胆碱使豚鼠心室肌细胞ICa-L密度从(9.02±0.82) pA/pF减少到(5.61±0.55) pA/pF(n=4,P<0.01),5 nmol·L-1 4-DAMP能够使其恢复至 (8.12 ±0.65) pA/pF(n=4,P＜0.01);10 mmol·L-1胆碱抑制 KCl除极诱导的心肌细胞内钙的升高,从(2.76±0.05)降至(1.37 ±0.05)倍(n=8,P<0.01), 5 nmol·L-1 4-DAMP可以阻断该作用 (n=8,P<0.01).结论 M3受体激动剂胆碱通过延长L型钙通道激活过程而明显抑制ICa-L,减少细胞外的钙离子内流,降低心肌细胞内钙,从而发挥抗心律失常作用.
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M3受体激动剂对氯化钡诱发大鼠心律失常的保护作用
目的 观察M3受体激动剂胆碱和毛果芸香碱对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的保护作用.方法 舌下静脉注射氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常,分别给予胆碱和毛果芸香碱以及M3受体特异阻断剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)干预,观察大鼠心律失常的发生和发展情况.结果 氯化钡4 mg·kg-1可诱发大鼠出现明显的双向性室性心律失常,胆碱10 mg·kg-1和毛果芸香碱0.2 mg·kg-1均能推迟双向性室性心律失常的出现,并使心律失常的持续时间缩短(P<0.01)、严重程度减轻(P<0.01).胆碱和毛果芸香碱的上述作用又被M3受体阻断剂 4-DAMP 0.12 μg·kg-1部分阻断(P<0.05).结论 胆碱和毛果芸香碱通过激动心肌M3受体,对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的发生和发展具有保护作用.
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胆碱对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
目的 观察胆碱对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响.方法 采用Langendorff灌注系统,建立离体大鼠全心缺血/再灌注损伤模型.观察胆碱对复灌后冠脉流量、心肌组织丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性和心肌梗死面积的影响.结果 胆碱可明显增加缺血/再灌注后1、5、10 min的冠脉流量,减少心肌组织MDA含量、提高SOD活性,缩小心肌梗死面积,与模型组比较差异均有显著性(P＜0.05).上述作用可部分的被选择性M3受体阻断剂4-di-phenylacetoxy-N-methylpiperidine-methiodide(4-DAMP)所逆转.结论 胆碱对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用.
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M3 受体激动剂对慢性心衰大鼠心肌ICa-L及[Ca2+]i的影响
目的 研究M3 受体激动剂胆碱( choline)对慢性心力衰竭( CHF)大鼠心肌的保护作用及可能的机制. 方法CHF大鼠Ⅱ型胶原酶消化分离单个心肌细胞,全细胞膜片钳技术记录L-型钙电流( ICa-L )变化;激光扫描共聚焦技术观测细胞内钙([Ca2+]i)变化. 结果 膜片钳实验结果显示,与CHF组比较,choline组ICa-L电流密度明显增高( n=6,P<0. 01);预敷U73122后加入choline,与choline组比较, ICa-L电流密度明显下降(n=6,P<0. 01). 共聚焦实验结果显示,与CHF组比较,choline组[ Ca2+] i 明显升高( n=80,P<0. 01);与 choline 组比较,U73122 与 choline 共同孵育组[Ca2+]i 升高幅度不明显(n=80, P<0. 01). 预先给予4-DAMP可部分逆转choline升高ICa-L及[ Ca2+] i 的作用. 结论 M3 受体对CHF大鼠的心肌保护作用可能是通过Gq/11-PLC途径开放L-型钙通道,促进Ca2+内流,使[ Ca2+] i 增加.
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毛果芸香碱对实验性心律失常的保护作用
目的:观察毛果芸香碱对实验性心率失常的影响.方法:分别以乌头碱,氯化钡和哇巴因制备实验性动物心律失常模型,观察毛果芸香碱的干预作用.结果:毛果芸香碱可显著延迟乌头碱引起的大鼠室性心律失常的出现(P＜0.05),延长出现心律失常后的存活时间(P＜0.05);能明显延迟氯化钡引起的大鼠双相室性心律失常的出现(P＜0.01),缩短心律失常的持续时间(P＜0.01);能显著延长哇巴因引起豚鼠出现心律失常后的存活时间(P＜0.05).毛果芸香碱的上述作用可被M3受体阻断剂4-DAMP完全逆转.结论:毛果芸香碱具有对抗乌头碱和氯化钡诱发大鼠,哇巴因诱发豚鼠心律失常的作用,提示其具有良好的抗心律失常作用;毛果芸香碱通过激动大鼠和豚鼠心肌M3受体而产生抗心律失常的作用.
