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靶向细胞周期检验点的肿瘤治疗
目前常用的抗肿瘤药物是直接损伤细胞DNA的化疗药物,而细胞中存在的细胞周期检验点(cell cycle checkpoints)以及DNA修复机制是影响DNA损伤药物疗效和造成肿瘤细胞耐药的主要因素.深入了解肿瘤细胞周期检验点的调控机制,不仅有助于阐明肿瘤的发生机制,还可为以该机制为基础的靶向肿瘤治疗方案提供理论依据.本文综述了近年来细胞周期检验点在肿瘤发生及治疗中的研究进展,并讨论了目前关注较多的几个重要靶分子.
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DNA双链断裂-集簇性损伤的诱导及其修复特点研究进展
近年来研究表明,高LET射线诱发的DNA集簇性损伤,特别是双链断裂( double-stand break, DSB)-集簇性损伤比低LET射线诱发的单一位点DSB损伤的修复更为困难甚至不能修复,更易造成染色体畸变、细胞死亡和癌变的严重后果。 DNA损伤应答( DNA damage response, DDR)机制,包括损伤信号的监测和传递、启动修复系统、激活细胞周期检验点和诱导细胞凋亡等多条信号传导通路,通过以此构成的复杂而精确的调控网络来应对这些损伤,在维持基因组稳定性中具有非常重要的意义。然而,DSB-集簇性损伤诱导细胞DDR的精确机制目前尚不清楚[1]。本文主要就当前DSB-集簇性损伤的诱导与电离辐射的品质、DSB-集簇性损伤修复及其修复动力学特点的研究进展做一综述。
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RNA结合蛋白RBM45参与DNA损伤应答
目的 探讨RNA结合蛋白RBM45在DNA损伤应答中的功能.方法 提取染色质结合蛋白后,Western印迹检测RBM45在DNA损伤位点的招募情况;利用Talen技术建立RBM45敲除的细胞系后,分别利用流式细胞仪和克隆形成实验检测敲除RBM45对细胞周期及细胞对DNA损伤敏感性的影响.结果 DNA损伤后,RBM45可以迅速地被招募到DNA损伤位点;敲除RBM45后,Chk1磷酸化受抑制,细胞G2/M期检验点激活受阻;并且,敲除RBM45使得细胞对DNA损伤更敏感.结论 RNA结合蛋白RBM45参与DNA损伤应答.
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鞘氨醇激酶1参与依托泊苷抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞
目的 利用抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞中SK-1基因表达,结合依托泊苷对细胞增殖的影响,研究乳腺癌的治疗新方法.方法 将依托泊苷分别处理野生型及SK-1敲除型MDA-MB-231细胞,3H-TdR掺入法分析细胞增殖,Transwell法分析细胞迁移,Western印迹检测SK-1蛋白表达及细胞周期检验点相关信号因子的蛋白表达,RT-PCR检测细胞内SK-1的mRNA表达量.结果 依托泊苷在较高剂量时,MDA-MB-231细胞存活率明显下降,但依托泊苷却呈浓度依赖性促进乳腺癌细胞SK-1 mRNA及蛋白水平表达,将SK-1敲除,细胞迁移率下降,而且可以增强G1期各抑癌基因的激活或高表达,使细胞周期阻滞.结论 SK-1基因敲除有效增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性.
关键词: 鞘氨醇激酶1 依托泊苷 MDA-MB-231细胞 细胞周期检验点 -
p16基因甲基化及其与肿瘤发病的关系
肿瘤的发生是一个多基因参与的复杂过程,三类基因的突变或者失活会促进肿瘤在人体内形成:癌基因、抑癌基因和参与DNA损伤修复过程的基因.其中抑癌基因作用很可能是负调控癌基因、细胞周期检验点或者在没有胁迫情况下提供合适的营养物或者组分以高保真地完成细胞周期分裂过程的基因产物[1].所以抑癌基因变异或者失活的结果 是细胞失去控制, 进入旺盛的增殖转化过程,从而引发一系列特定肿瘤.