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PD-1和PD-L1在Ⅳa期鼻咽癌组织中的表达及临床意义
目的 检测鼻咽癌组织中PD-1和PD-L1的表达水平,探讨PD-1和PD-L1表达水平与鼻咽癌患者临床特征及预后关系.方法 应用免疫组织化学方法检测65例Ⅳa期鼻咽癌患者肿瘤组织中PD-1和PD-L1表达水平,分析两者表达水平与患者临床特征及长期生存间关系.对组间比较行χ2检验或Fisher′s精确概率法,相关分析采用Pearson检验;采用Kaplan-Meier进行生存分析,Logrank法检验和单因素预后分析,Cox模型多因素预后分析.结果 阳性阈值为5%时肿瘤细胞表面PD-1和PD-L1阳性表达率分别为88%(57/65)、89%(58/65),两者表达水平显著相关(P=0003);阳性阈值为10%时肿瘤细胞表面PD-1和PD-L1阳性表达率分别为38%(25/65)、58%(38/65),两者表达水平趋于相关(P=0080).不同水平PD-1和PD-L1阳性表达与临床病理特征无关(P>005).单因素和多因素生存分析显示阳性阈值定为10%时PD-L1阳性表达者OS及PFS均较PD-L1阴性者短(OS:HR=395,95%CI为1.09~1427,P=0036;PFS:HR=273,95%CI为1.07~697,P=0035).结论 PD-1和PD-L1在鼻咽癌组织中呈高表达水平,且PD-L1表达水平与Ⅳa期鼻咽癌患者不良预后相关,在阳性阈值为10%时可更好地预测预后.
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PD-1/PD-L1在三阴性乳腺癌中的研究进展
三阴性乳腺癌由于缺乏雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2的表达,而不能从内分泌治疗及靶向治疗中获益.干扰程序性死亡因子-1/程序性死亡配体-1已成为抗肿瘤新启发的免疫治疗,为三阴性乳腺癌的治疗提供新靶点.现有的临床研究表明PD-1/PD-L1抑制剂治疗体现出一定疗效,其良好的耐受性、有效的药物反应及明显的生存获益为TNBC的免疫治疗开拓了新途径.本文就PD-1/PD-L1在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展做一综述.
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PD-1/PD-L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展
PD-1/PD-L1信号通路是T细胞免疫反应过程中的一对协同刺激分子,通过负性调节T淋巴细胞活化、增殖和效应功能诱导抗原特异性T细胞凋亡,发挥免疫抑制作用.研究发现PD-L1在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸,因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤治疗研究的新热点,其中抗PD-1单克隆抗体(Keytruda)的临床疗效研究为乳腺癌尤其是转移性三阴性乳腺癌的治疗带来了突破.目前,已有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验,用于各类癌症的治疗,疗效显著.
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程序性死亡分子1及其配体与自身免疫病的研究进展
程序性死亡分子1 (programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-1 ligand,PD-L)是一对新近研究较多的负性共刺激分子.PD-1与其配体结合后,传导的信号能抑制T淋巴细胞增殖,在调节T细胞活化和免疫耐受过程中发挥关键作用,从而对防止自身免疫病的发生、发展具有重要作用.PD-1/PD-L在免疫调节中的作用使其有望成为治疗免疫性疾病新的靶向分子.
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日本血吸虫可溶性虫卵抗原和可溶性雄虫抗原免疫小鼠PD-1-PD-L的表达
目的 探讨日本血吸虫可溶性虫卵抗原(SEA)和可溶性雄虫抗原(SMWA)免疫小鼠PD-1-PD-L的表达,及其与相关细胞因子的关系.方法 18只BALB/c雌性小鼠随机分为3组,健康对照组(A组)、SEA免疫组(B组)和SMwA免疫组(C组).B、C两组分别用日本血吸虫SEA和SMWA腹部皮下多点注射免疫,剂量均为50μg,次,免疫4次,每次间隔1周;健康对照组用PBS代替.末次免疫4周后收集脾细胞及其培养上清,刀豆球蛋白A(ConA)刺激后,流式细胞术检测淋巴细胞表面表达的程序性死亡-1(PD-1)、树突状细胞(DCs)表面表达的程序性死亡配体-1(PD-L1)和PD-L2.双抗夹心ELISA测定脾细胞分泌的白细胞介素-4(IL-4)和γ-干扰素(IFN-γ)的表达水平.结果 A组小鼠脾T细胞的PD-1及DC的PD-L1和PD-L2的表达率分别为(1.19±0.15)%、(0.64±0.11)%和(1.12±0.21)%.两种抗原免疫均可使这些分子表达上调(P<0.01).SEA免疫后,PD-1的表达[(8.24±1.31)%]高于SMWA免疫[(6.08±1.28)%],且主要使PD-L2表达上调[(52.6±1.73)%];而SMWA免疫后,主要表现为PD-L1表达上调[(10.82±2.33)%].其中PD-LI的表达上调与脾细胞分泌的IFN-γ呈正相关,而PD-L2的表达上调与IL-4的分泌呈正相关.结论 日本血吸虫SEA和SMWA抗原免疫可诱导BALB/c雌性小鼠PD-1-PDL的表达上调.
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抗PD-1/PD-L1治疗在头颈部肿瘤的研究进展
目前头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的免疫治疗是头颈部肿瘤治疗的重要研究领域.以程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡配体(PD-L1)为靶点的药物在包括HNSCC的多种肿瘤治疗取得了显著疗效,有望成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的又一经典疗法.本文对PD-1/PD-L1信号通路及其抗体在头颈部肿瘤治疗中的研究进展进行综述.
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程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配体信号通路及其抗体在头颈部肿瘤治疗中的作用
程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体(PD-Ls)信号通路因参与肿瘤免疫逃逸而备受关注.PD-1及PD-Ls不仅能够反映肿瘤的临床分期和生存率,并有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点.本文就PD-1/PD-Ls信号通路抑制剂在头颈部肿瘤中的研究进展进行综述,重点论述该信号通路抑制剂在头颈部鳞癌、鼻咽癌、黑素瘤等多种实体肿瘤中的抗肿瘤效应.
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PD-1及其配体在原发性干燥综合征患者唇腺中的表达及临床意义
目的:观察干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)患者唇腺活检组织中程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)、程序性死亡配体-2(programmed death ligand-2,PD-L2)的表达,以及其与临床病理特征的相关性.方法:对所有患者和正常对照组的唇腺活检标本进行HE染色观察淋巴细胞浸润程度,免疫组织化学观察PD-1,PD-L1和PD-L2的表达.结果:SS患者唇腺活检组织中PD-1,PD-L1和PD-L2的表达较正常对照组明显增强.SS患者唇腺活检标本淋巴细胞的浸润程度与PD-1和PD-L2的表达强度无明显相关性,与PD-L1的表达强度呈正相关.SS患者疾病活动度评分与PD-1,PD-L1及PD-L2的表达强度均无明显相关性.SS患者疾病损害评分与PD-1的表达强度无明显相关性,与PD-L1和PD-L2的表达强度呈负相关.结论:PD-1,PD-L1及PD-L2在SS患者唇腺活检组织中的表达明显增强,PD-1/PD-L信号通路可能在SS的免疫病理损害中起重要作用.
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糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子配体调控炎症反应的机制
目的 探讨库普弗细胞中糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子配体(GITRL)调控炎症反应的机制.方法 分离小鼠库普弗细胞和T细胞,转染库普弗细胞并与T细胞共培养,将共培养细胞分为6组:空白对照组,共培养细胞只加DMEM培养基；大肠埃希杆菌脂多糖(LPS)组,共培养细胞培养基中加入1 mg/L的LPS；沉默组、沉默对照组、质粒转染组、空载体质粒组,各组的库普弗细胞分别转染GITRLsiRNA、control siRNA、pEGFP-N1 GITRL、pEGFP-N1 control后与T细胞共培养后再加入LPS(1 mg/L),置孵箱培养24 h后处理.细胞免疫荧光法和Western blot法分别检测库普弗细胞的GITRL和程序性死亡配体(PDL1)的表达,MTT法和Annexin V/FITC染色流式分析仪分别检测T细胞增殖和凋亡,ELISA法检测上清液TNFα的含量.数据分析采用独立样本t检验和单因素方差分析(N-K检验).结果 转染24 h后荧光显微镜观察转染细胞荧光强度初步判断转染GITRL siRNA和转染pEGFP-N1 GITRL的库普弗细胞转入效率分别为90％和85％.转染GITRL siRNA的库普弗细胞GITRL蛋白表达较正常库普弗细胞显著下降,而转染pEGFP-N1 GITRL的库普弗细胞GITRL蛋白表达较正常库普弗细胞显著升高(=41.72,13.10,P＜0.05)；各转染对照库普弗细胞的GITRL蛋白表达与正常库普弗细胞比较,差异无统计学意义(F=2.27,P＞0.05).LPS组GITRL荧光强度明显高于空白对照组(t=49.29,P＜0.05)；与LPS组比较,沉默组GITRL的表达明显下降(t =9.84,P＜0.05)；质粒转染组中GITRL的表达明显增加(=5.78,P＜0.05)；各转染对照组(沉默对照组、空载体质粒组)中GITRL的表达与LPS组比较,差异无统计学意义(F=0.86,P＞0.05).LPS组PDL1蛋白的表达与空白对照组比较明显下降(t=18.83,P＜0.05)；与LPS组比较,质粒转染组中PDL1蛋白的表达下降更明显(t=11.79,P＜0.05)；沉默组PDL1蛋白的表达则介于LPS组和质粒转染组之间(t=19.08,P＜0.05)；各转染对照组(沉默对照组、空载体质粒组)与LPS组比较,差异无统计学意义(F=2.22,P＞0.05).LPS组与空白对照组比较,T细胞增殖明显增加,凋亡显著减少(t=49.43,40.11,P＜0.05)；与LPS组比较,质粒转染组T细胞增殖和凋亡表现为更明显的相同趋势(t=5.77,12.64,P＜0.05)；而沉默组T细胞的增殖减少而凋亡明显增加(t=17.00,49.90,P＜0.05)；各转染对照组(沉默对照组、空载体质粒组)与LPS组比较,差异无统计学意义(F=1.87,1.35,P＞0.05).LPS组与空白对照组比较,TNF-α的表达明显增加(t=125.68,P＜0.05)；与LPS组比较,沉默组TNF-α显著下降(t=119.65,P＜0.05)；质粒转染组TNF-α则显著增加(t=147.70,P＜0.05)；各转染对照组(沉默对照组和空载体质粒组)与LPS组比较,差异无统计学意义(F=0.14,P＞0.05).结论 库普弗细胞通过上调GITRL的表达抑制PDL1,激活T细胞增殖,促进炎症反应；干扰GITRL的表达可恢复免疫平衡,抑制炎症反应.
关键词： 脓毒症 糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子配体 程序性死亡配体 库普弗细胞 T细胞
