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反向分子对接技术在中药作用靶点预测、有效成分筛选及作用机制探索中的应用
中药现代化研究逐步成为世界性的潮流.反向对接技术也逐步成为中药现代化研究的有利工具,将一个小分子药物对接在一组临床相关大分子靶标的潜在结合腔中,通过对结合特征的详细分析,根据结合紧密程度对靶标进行排名,从而潜在地鉴定可能与其作用机制或副作用相关药物的新分子靶标.近年来,为了探索中药的作用机制、筛选中药有效成分以及寻找药物作用于疾病的靶点,反向分子对接技术被广泛运用并取得了瞩目的成绩.该研究通过文献综述,总结反向分子对接技术应用于中药作用靶点、有效成分筛选及中药潜在作用机制探索的情况,为中药临床研究及新药研发提供更多的理论依据.
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反向分子对接-药物靶点发现和确认的新途径
随着药物发现与中药现代化进程的加快,越来越多的活性先导化合物和天然产物的作用机制亟待阐明,而作用靶点的确认成为新药研发的主要瓶颈.反向分子对接以其特有的高效便捷等特点,为药物靶点的发现和确认提供新的思路.本文对近年来反向分子对接技术的应用情况进行了综述.
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基于网络药理学的清肺消炎丸抗炎机制的初步研究
探索清肺消炎丸抗炎的网络调控机制.采用UPLC Q-TOF鉴定清肺消炎丸的化学成分,利用Molinspiration、PharmMapper和KEGG等生物信息学手段对其进行吸收、靶点及作用通路的预测分析；并结合豚鼠哮喘模型和人支气管上皮细胞炎症模型,分别采用基因芯片和实时定量PCR技术研究其对相关炎症基因表达的影响.预测结果显示,在所鉴定的55种化学成分中有24种可被吸收,其中19种可能通过干预HRAS、PDPK1等11个靶点分别作用于炎症相关的9条通路.实验结果表明,清肺消炎丸能显著改善肺组织炎症因子浸润,通过影响ERK1等基因的表达进而干预黏着斑、Fc epsilon RI、Toll样受体、NK细胞介导的细胞毒以及ERK/MAPK等5条通路参与抗炎反应；牛蒡子苷元、胆酸、芥子酸等药效代表性成分分别通过干预ERK/MAPK、黏着斑和Fc epsilon RI等信号通路发挥了抗炎作用.本文建立了“药物靶点-通路-网络”的研究模式,初步揭示了清肺消炎丸抗炎的多维调控机制,为中药复方的研究提供了新的思路和方法.
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基于网络药理学的元胡止痛滴丸治疗原发性痛经的作用机制研究
探究元胡止痛滴丸治疗原发性痛经的多成分、多靶点、多途径作用机制,建立其“化合物-靶点-通路-疾病”的网络药理研究模式.针对元胡止痛滴丸中28个入血成分(22个原型化合物及6个代谢产物),利用PharmMapper服务器建立化合物-靶蛋白网络,通过Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)数据库对获取的靶点进行相关通路分析,后利用Cytoscape软件构建元胡止痛滴丸的“化合物-靶点-通路-疾病”网络图.预测实验表明,28个入血成分的作用靶点约为109个,共涉及通路111条,其中52个靶点蛋白和31条通路与原发性痛经相关.元胡止痛滴丸可能通过作用于和激素调节、中枢镇痛、解痉、炎症及免疫相关的蛋白靶点及通路,起到治疗原发性痛经的作用.
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促肾上腺皮质激素释放激素1型受体拮抗剂CP154,526潜在靶点预测研究
目的 虚拟筛选促肾上腺皮质激素释放激素1型受体拮抗剂(CP154,526)的潜在作用靶点.方法 本研究以CP154,526为研究对象,以PharmMapper服务器为工具,采用反向分子对接法筛选它的潜在靶点,并采用PyRx 0.8软件中Autodock vina进行正向分子对接验证.结果 靶蛋白转甲状腺素蛋白(TTR)与CP154,526的打分排前,它们的药效团分子特征一致.CP154,526与TTR的核心氨基酸有相互作用.结论 TTR可能是CP154,526的作用靶蛋白之一.
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反向分子对接应用于黄曲霉素B1毒性机制及药物Oltipraz靶点的探究
本研究旨在探究黄曲霉素B1的作用靶点,以探讨其致毒机理,并分析药物Oltipraz的减毒机制,为更好地防治黄曲霉素中毒提供依据.本研究采用反向分子对接的方法,使用了3个在线反向分子对接服务平台预测黄曲霉素B1,Oltipraz可能的作用靶点,综合分析所得结果,结合黄曲霉素中毒的临床表征对结果进行分析.黄曲霉素B1的对接结果表明AFB可能通过作用于细胞凋亡、激素代谢、免疫调节等过程中的相关蛋白扰乱了机体的正常功能,以及通过作用于组织特异性的蛋白造成肝、肾、胃等器官毒性.另外,药物Oltipraz的对接结果表明,Oltipraz可能一方面通过抑制AFB产生毒性的生物转化过程,另一方面通过拮抗多个黄曲霉素可能作用的靶点产生减毒作用.本研究用反向分子对接的方法系统而有效地预测了黄曲霉素B1和药物Oltipraz的靶点,为研发更有效的抗黄曲霉毒素的药物提供了一定依据.
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基于反向分子对接和网络药理学的臭椿酮抗肿瘤作用机制研究
目的 利用反向分子对接技术和网络药理学分析方法,建立臭椿酮抗肿瘤的“化合物-靶标-通路-疾病”网络,并探究其潜在的作用机制.方法 借助于PharmMapper服务器寻找臭椿酮抗肿瘤的潜在靶蛋白,并通过Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)数据库对获取的靶点进行相关通路分析,进一步利用Cytoscape软件构建臭椿酮的“化合物-靶点-通路-疾病”相互关联网络.结果 数据分析结果表明,臭椿酮对人源靶蛋白的102个潜在活性靶点、17条KEGG通路的作用与肿瘤相关.臭椿酮抗肿瘤作用于MAP2K1、PI3KR1、EGFR、GRB2、MDM2、MET等靶蛋白,其中有18、14和11个靶蛋白基因分别富集在肿瘤通路、蛋白多糖肿瘤通路、前列腺癌通路中,有6个靶蛋白基因分别富集在胶质瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌通路中,主要通过细胞因子和细胞因子受体相互作用、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路等起到抗肿瘤的作用.结论 臭椿酮有望作为治疗前列腺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、黑色素瘤等多种肿瘤的一个新的潜在药物,该研究为臭椿酮治疗肿瘤的靶标研究、药理活性与临床应用研究提供了理论支撑.
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基于网络药理学的血必净注射液治疗急性肺损伤作用机制研究
目的 预测血必净注射液抗急性肺损伤主要活性成分的作用靶点,探索其“多成分-多靶点-多通路”的复杂网络调节机制.方法 针对血必净注射液中38个主要活性成分,利用反向分子对接技术预测活性成分的作用靶点,并与通过文献挖掘及多种数据库检索得到的急性肺损伤疾病相关靶点进行比对;采用Cytoscape软件构建蛋白互作网络并进行拓扑分析,筛选血必净注射液抗急性肺损伤的关键靶点,借助DAVID数据库对得到的关键靶点进行GO富集分析和KEGG通路注释分析.结果 网络分析结果显示,血必净注射液中38个化合物直接或间接作用于143个关键靶点,共涉及71个生物学过程、29种细胞组分、40种分子功能及25条KEGG通路(P＜0.05,FDR＜ 0.05),说明血必净注射液主要通过对基因调控、蛋白合成、炎症反应等过程的调节和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信号通路的干预发挥抗急性肺损伤作用.结论 血必净注射液发挥抗急性肺损伤的作用体现了中药多成分、多靶点、多途径的协同作用特点,为深入阐明血必净注射液治疗急性肺损伤的作用机制提供了重要的科学依据.
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基于反向分子对接的桂枝汤调和营卫与HSP90α的相关性研究
目的:基于经方的“方证相应”关系和反向分子对接技术研究桂枝汤证与热休克蛋白90α的相关性.方法:通过文献检索获得桂枝汤相关的活性成份,采用PharmMapper server对活性成份进行反向分子对接,依据对接分数(fit score)排序发现桂枝汤的潜在受体,然后通过autodock vina进行正向分子对接试验观察配体与受体分子之间的亲和力,后用动物实验对发现的受体进行验证.结果:对桂枝汤的活性成份进行反向分子对接发现HSP90α为频繁出现的受体,对接分数较高的活性成份为没食子酰芍药苷等,正向分子对接实验证实没食子酰芍药苷、芍药苷等活性成分与HSP90α有较高的亲和力,动物实验显示模型组大鼠下丘脑HSP90α的表达比正常组低,差异有统计学意义;桂枝汤高、中剂量组与模型组比较可以显著提高模型大鼠下丘脑HSP90α的表达,差异有统计学意义;低剂量组作用不明显.结论:本研究证实桂枝汤调和营卫的机制与HSP90α有一定的相关性,同时也启示应用反向分子对接技术可以为“方证相应”关系的研究提供一条可行的技术途径.
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基于反向分子对接技术土贝母皂苷甲抗肿瘤机制研究
目的:确定土贝母皂苷甲抗肿瘤作用的靶标及其分子机制.方法:采用Autodock Vina软件,把土贝母皂苷甲与36个抗肿瘤的靶点进行反向分子对接,配体受体复合物三维结构和相互作用力图分别用Pymol-v0.99软件与MOE 2008软件演示.结果:土贝母皂苷甲与多个抗肿瘤靶标具有较好的亲和性,其中与土贝母皂苷甲结合能在-8.5 kcal·mol-1以下的有6个.结论:土贝母皂苷甲可以通过抑制酪蛋白激酶Ⅱ、金属基质蛋白酶-8、Src激酶、胸苷酸合成酶、CDK2以及微管蛋白的活性,发挥抗肿瘤作用,为进一步研究土贝母皂苷甲用于临床抗肿瘤治疗提供一定的理论基础.
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龙须藤5种多甲氧基黄酮分子靶标的预测
目的 预测龙须藤5,6,7,5'-四甲氧基-3',4'-亚甲二氧基黄酮(PMF1)、5,6,7,3',4',5'-六甲氧基黄酮(PMF2)、5,6,7,3',4'-五甲氧基黄酮(PMF3)、4',5'-亚甲二氧基-5,7,3'-三甲氧基黄酮(PMF4)和5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮(PMF5)的分子靶标.方法 通过反向分子对接法进行靶标预测,利用PDTD、TTD和DrugBank数据库对靶标综合分析.结果 多甲氧基黄酮可能在治疗类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症等方面发挥作用.结论 该方法可为龙须藤及5种多甲氧基黄酮的药效学及分子作用机制研究提供线索.
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反向分子对接法预测龙须藤两种多甲氧基黄酮的分子靶标
目的 预测龙须藤两种多甲氧基黄酮5,7,3',4',5'-五甲氧基黄酮(PMFA)及5,6,7,5'-四甲氧基-3',4'-亚甲二氧基黄酮(TMFA)的分子靶标.方法 采用反向分子对接法,对这两种成分进行分析.结果 PMFA和TMFA可能在抗癌、抗类风湿性关节炎及抗心血管疾病等方面发挥作用,并通过防止CTSK与DHODH靶点作用于Toll样受体、破骨细胞分化与嘧啶代谢等途径治疗类风湿性关节炎.结论 该方法可为龙须藤及两种多甲氧基黄酮的药效学及分子作用机制实验提供参考.
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计算机模拟研究肝素联合川芎嗪的协同抗血栓药理机制
目的:基于计算机模拟研究肝素联合川芎嗪治疗血栓性疾病协同增效的分子机制.方法:在PDB数据库中寻找肝素靶蛋白,与肝素进行分子对接;利用反向分子对接服务器(DRAR-CPI)和毒性与基因比较数据库(CTD)对川芎嗪进行靶点预测和筛选;运用正向分子对接软件AutoDockVina探究川芎嗪与潜在抗血栓靶点亲和力;利用STRING平台构建肝素及川芎嗪抗血栓靶点的蛋白互作(PPI)网络;利用生物学信息注释数据库(KEGG)将川芎嗪及肝素的抗血栓靶点进行KEGG通路富集.结果:肝素诱导ATⅢ变构、激活,抑制凝血酶活性.而川芎嗪则能抑制凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅶ、酪氨酸蛋白激酶JAK2、纤溶酶原激活物抑制剂1、血浆激肽释放酶6个靶点.二者联合从上下游多重阻断凝血级联反应通路.结论:肝素联合川芎嗪能作用于多个凝血因子以及凝血酶、纤溶酶原激活物抑制剂等血栓形成关键蛋白,调节凝血纤溶系统,协同产生抗凝、溶栓类抗血栓作用.
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薏苡素潜在靶点预测及正向分子对接验证
目的 利用反向分子对接技术预测薏苡素的潜在靶标及药理作用机制.方法 使用Pharm Mapper服务器,利用药效团模型匹配的方法将薏苡素与2241个人类蛋白靶标进行匹配,按照标准化适合分数(Normalized Fit Score)打分,分数由高到低排序,重点分析前10个靶标蛋白,然后采用Systemsdock Web Site服务器对具有疾病治疗价值的主要靶蛋白进行正向分子对接验证.结果 发现薏苡素与骨形态发生蛋白2(BMP-2)、甾醇硫酸酯酶(STS)、单胺氧化酶B(MAOB)、胆碱酯酶(ChE)的靶标蛋白结合较好,Dock Sore打分分别为4.971、5.277、5.625、5.769.结论 薏苡素主要的潜在靶点有BMP2、STS、MAOB、ChE,具有预防治疗骨疾病、乳腺癌、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝、糖尿病等药理作用.
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基于网络药理学的黄精赞育胶囊治疗少弱精子症的作用机制研究
目的:探究黄精赞育胶囊治疗少弱精子症的多成分、多靶点、多途径的作用机制,建立其"化合物-靶点-通路-疾病"的网络药理研究模式.方法:针对黄精赞育胶囊中7个入血成分,使用ChemDraw软件绘制其化学结构,并导入PharmMapper 服务器,获取靶蛋白,再通过Molecule Annotation System(MAS 3.0)服务器获取相关通路,并利用Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) 数据库对获取的通路进行分析,后利用Cytoscape软件绘制黄精赞育胶囊的"化合物-靶点-通路-疾病"网络图.结果:网络分析表明,7个入血成分的作用靶点约为49个,共涉及通路72条,其中22个靶点蛋白和30条通路与少弱精子症相关.结论:黄精赞育胶囊可能通过作用于与激素调节、细胞凋亡、细胞结构、代谢、炎症及免疫相关的蛋白靶点及通路,起到治疗少弱精子症的作用.
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基于反向分子对接技术研究桂枝汤调和营卫的潜在作用靶点
目的:基于经方的"方证相应"关系和反向分子对接技术研究桂枝汤调和营卫的潜在作用靶点.方法:通过文献检索获得桂枝汤相关的活性成分,采用PharmMapper Server对活性成分进行反向分子对接,依据对接分数排序发现桂枝汤的潜在受体,通过AutoDock Vina进行正向分子对接试验考察配体与受体分子之间的亲和力.然后选取75只大鼠随机分为正常组、模型组和桂枝汤高、中、低剂量组(12、8、4 g/kg),每组15只,除正常组外的其余各组大鼠均复制营卫不和模型;成模后,各组大鼠每天ig给药1次,连续5 d;结束给药后检测大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)表达水平.结果:对桂枝汤的活性成分进行反向分子对接发现11β-HSD1为频繁出现的受体,正向对接试验证实乌拉尔甘草皂苷b、甘草次酸、生胃酮等活性成分与11β-HSD1有较高的亲和力.动物实验结果显示,模型组大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-HSD1的表达水平较正常组大鼠升高(P<0.05);桂枝汤高剂量组大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-HSD1的表达水平较模型组降低(P<0.05).结论:桂枝汤调和营卫的机制与11β-HSD1有一定的相关性;应用反向分子对接技术可以为"方证相应"关系的研究提供一条可行的技术途径.
关键词： 桂枝汤 反向分子对接 11β-羟类固醇脱氢酶1型 方证关系 -
基于反向分子对接技术的异鼠李素靶标的预测
目的:利用反向分子对接技术对异鼠李素的潜在靶标进行预测.方法:采用idTarget软件对蛋白质数据库中异鼠李素的潜在靶标进行筛选,利用PyRx 0.8软件中的autodock vina模块对筛选的结果进行分子对接验证.结果:异鼠李素与硫氧还蛋白还原酶1、凝血酶、二氢叶酸还原酶、核受体ROR-α等4种靶蛋白的结合较好,其结合能(△Gpred)分别为-11.7、-10.34、-10.11、-10.07kcal/mol;分子对接验证结果显示,异鼠李素与4种靶蛋白核心氨基酸具有静电作用力、氢键、范德华力等相互作用.结论:硫氧还蛋白还原酶1、凝血酶、二氢叶酸还原酶、核受体ROR-α可能是异鼠李素的潜在靶标.
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反向分子对接法预测丹参醇A的潜在靶点
丹参是常用的活血化瘀中药之一,但其作用机理尚未十分清楚.本研究以PharmMapper在线服务器为工具,以丹参活性成分丹参醇A为研究对象,反向分子对接筛选其作用的潜在靶点.实验结果显示丹参醇A与靶蛋白醛糖还原酶的打分靠前,靶蛋白药效团与丹参醇A分子特征一致,正向分子对接法显示丹参醇A与醛糖还原酶核心氨基酸有相互作用.因此,醛糖还原酶可能是丹参醇A的潜在靶蛋白之一.
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茯苓酸潜在靶点预测研究
目的:利用反向分子对接技术预测茯苓酸的潜在靶标.方法:采用PharmMapper在线服务器作为预测工具,选用PyRx0.8软件autodock vina模块进行分子对接验证.结果:预测得到茯苓酸与靶蛋白Transthyretin、Vitamin D3 receptor、corticosteroid11 beta dehydrogenase isozyme 1的结合较好,靶蛋白药效团模型与茯苓酸分子特征一致,分子对接显示茯苓酸与靶蛋白核心氨基酸有相互作用.结论:Transthyretin、Vitamin D3 receptor、Corticosteroid 11 beta dehydrogenase isozyme 1可能是茯苓酸潜在的靶点.
