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基于代谢组学的中药"组效关系"研究思路与策略
中药药效物质组合与药效活性的关联性即"组效关系"是中药现代研究的关健科学问题之一.本文提出了基于代谢组学的中药"组效关系"研究的基本策略,即基于药物代谢物组学的有效成分辫识,基于代谢组学的有效成分组合的药效活性评价,基于系统建模的有效成分组合与药效活性之间关联性分析.该策略的提出,对于创新中药质量评价模式、阐释方剂配伍规律、创制组分中药具有重要意义.
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发现·辨识·优化——中药新药设计的核心与关键
中药新药设计在中药新药研发中占有重要地位,对提升新药创制水平具有重大意义.本文围绕"组效关系",提出了中药新药设计的概念、研究框架及技术方法,将处方发现、成分辫识和组方优化作为中药新药设计的核心与关键,以期为中药新药创制提供理论和技术支撑.
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丹参成分组合与抗氧化活性相关性分析
目的:探索适合中药"组效关系"的分析方法.方法与结果:以丹参为范例,基于LARS回归算法,按照均匀试验设计-药效试验-数学建模(模型验证)程序,得到丹参素钠、原儿茶醛、咖啡酸3种成分不同组合与清除1,1-二苯基-2-苦肼基(DPPH)自由基活性的关系,实现了成分组合的活性预测.结论:LAPS回归算法是中药"组效关系"研究的有效方法之一.
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基于LARS算法的川芎成分组合与血管活性关系分析
目的:探索适合中药"组效关系"的分析方法.方法与结果:以川芎为范例,基于LAPS算法,按照均匀试验设计-药效试验-数学建模(模型验证)程序,得到阿魏酸、丁基苯酞、藁本内酯3种成分不同组合与血管活性的关系,实现了成分组合的活性优化.结论:LAPS算法是中药"组效关系"研究的有效方法之一.
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组合药物——现代药物研发的新趋势
人体是一个复杂的网络系统,疾病往往是多个因素综合作用的结果,其发病机制可理解为多途径、多靶点的网络变化,单一靶点的药物治疗模式已不能满足复杂疾病的治疗要求.系统生物学、网络药理学等网络科学的提出,为组合药物的研制和开发提供了强有力的理论和技术支撑.该文将组合药物作为关键问题,介绍了现代组合药物的缘起、概念及目前中、西药物的发展趋势,明确指出组合药物的产生是人体复杂生命系统以及多致病机制的客观要求,其融合了中、西药物的优势特征,是现代药物发展的新趋势,具有广阔的开发和应用前景.
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基于组效关系的中药质量评价策略
中药作为中医防病治病的物质载体,其质量直接决定着临床用药的安全性和有效性.因此,构建符合中药作用特点并能被国际社会认可的质量评价方法是中医药发展中亟待解决的关键问题之一.然而,目前以单一成分为主导的中药质量评价体系难以体现中医用药的特色和规律,成分组合与药效活性相关性研究薄弱是制药现代中药质量评价发展的瓶颈之一.因此,进行中药成分组合与药效活性关联的组效关系研究,在此基础上构建中药质量评价方法,将为探索建立符合中药作用特点的质量评价模式,提供新的思路和视角.
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基于组效关系的龙血通络胶囊抗缺血性脑损伤活性成分研究
采用硅胶色谱柱、正交试验等方法将龙血通络胶囊(Longxue Tongluo Capsule,LTC)制备成化学成分明显交叉但各成分相对含量不同的10个组分,采用UHPLC-QE Orbitrap HRMS对不同组分进行化学成分表征,发现了97个共有峰;同时,采用脂多糖(LPS)诱导的BV-2小胶质细胞释放NO模型、氧糖剥夺/复氧复糖(OGD/R)处理的HUVEC血管内皮细胞和PC-12神经细胞损伤模型,对LTC的活性进行测试.基于不同成分对不同活性的贡献不同,采用灰色关联度与PLS两种统计分析方法建立“组效关系”,辨识潜在的活性成分,再采用相同的细胞模型对潜在活性成分进行活性验证.结果 表明,7,4 ＇-二羟基高异黄烷酮、龙血素C、4,4’-二羟基-2,6-二甲氧基二氢查耳酮、homoisosocotrin-4’-ol等4个酚类成分可能是LTC抗神经炎症的活性成分;3,5,7,4’-四羟基高异黄烷酮、龙血素D、7,4’-二羟基高异黄烷酮、7,4’-二羟基高异黄烷、5,7-二羟基-4'-甲氧基-8-甲基黄烷等5个酚类化合物可能是LTC保护血管内皮损伤的活性成分;而5,7,4’-三羟基二氢黄酮、7,4’-二羟基-5-甲氧基高异黄烷、龙血素B等3个酚类成分可能是LTC保护神经细胞损伤的活性成分.
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基于组效关系的壮药岩黄连抑制HSC-T6细胞增殖活性成分辨识研究
目的 建立岩黄连提取物的化学成分与其抑制大鼠肝星状细胞(HSC-T6)作用的组效关系模型,寻找与药效显著相关的活性成分.方法 采用正交设计法提取得到9个岩黄连提取物,通过HPLC法对岩黄连提取物进行成分表征,以共有峰的相对峰面积来表征其相对质量分数;MTT法测定岩黄连提取物抑制HSC-T6细胞增殖活性,以抑制率为评价指标;利用SIMCA-P11.5软件的正交投影偏小二乘法(OPLS)分析,研究共有峰与药效的相关性,根据S-载荷图与变异权重参数(VIP)值辨识显著活性成分;通过MTT法及流式细胞仪验证所筛选成分的活性.采用细胞乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒观察所筛选成分对人正常肝细胞(HL-7702) LDH活性的影响.结果 HPLC法对9个岩黄连提取物进行表征分析结果确定了21个共有峰,其中19、18、13、20、14和16号共有峰(VIP＞1)与岩黄连抑制HSC-T6细胞增殖活性显著相关,并鉴定18、19和20号共有峰代表的化合物分别为脱氢卡维丁、巴马汀和小檗碱.MTT结果显示不同质量浓度脱氢卡维丁、巴马汀及小檗碱对HSC-T6细胞增殖具有明显抑制作用;流式细胞术检测结果也与MTT结果一致,脱氢卡维丁、巴马汀及小檗碱(0.10 mg/mL)处理HSC-T6细胞后的凋亡率分别为42.12％、42.22％、36.73％,明显高于对照组的1.69％ (P＜0.01).细胞毒性实验发现当脱氢卡维丁终质量浓度低于0.15 mg/mL,巴马汀与小檗碱终质量浓度低于0.10 mg/mL时,对HL-7702细胞不具有明显的细胞毒作用.结论 通过组效关系研究首次发现岩黄连提取物中脱氢卡维丁、巴马汀与小檗碱在体外能显著抑制HSC-T6细胞增殖并诱导其凋亡,且在有效质量浓度下不具有明显的细胞毒作用,表明这3种化学成分极有可能是岩黄连抗肝纤维化作用的潜在活性成分且在应用中具备一定的安全性;同时也提示基于组效关系的研究思路可为天然植物药活性成分的辨识提供行之有效的方法.
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组分配伍研制现代中药的理论和方法
方剂是中医临床应用的基本形式,通过合理配伍提高了临床疗效,几千年来对人类健康发挥了积极作用.方剂是一个复杂体系,传统方剂多为饮片配伍,其成分繁杂,质量难以控制,疗效机理很难说清.同时,方剂作用的人体也是一个复杂系统,面对双重复杂系统,必须在复杂性科学理论的指导下,将复杂系统中非线性规律部分降阶、降维为线性规律去研究,而多个线性规律的综合有助于对复杂系统的认识[1].因此,研究必须遵循"复杂--简单--复杂"的原则,借鉴现代药学的研究方法,发挥中医药理论优势,保持中药方剂的配伍特点,研制创新中药.在国家重点基础研究项目(973)<方剂关键科学问题的基础研究>中,创建了基于组效关系的组分配伍研制现代中药的理论模式和相关技术体系,为现代中药的发现与设计开拓了思路和途径.现简要介绍如下.
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中药有效组分配伍研究新进展
中药的组分配伍研究包括方剂组分配伍、单药有效成分组分配伍以及标准物质组分配伍等三类模式。目前，方剂组分配伍多以单一药效指标进行佳配伍剂量、配伍关系的研究。近两年，组分配伍研究进展到单味药及标准物质的组分配伍研究后取得了很多新进展，但仍存在药代动力学研究不够深入的缺憾，研究缺乏足够的中医理论支持。
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基于组效关系的壮药岩黄连提取物抑制人肝癌细胞SMMC-7721活性成分辨识研究
目的 基于高效液相色谱(HPLC)分析方法,结合人肝癌SMMC-7721细胞模型,通过组效关系研究,寻找与药效活性相关的成分.方法 通过分析岩黄连正交9个提取物样品,以HPLC对岩黄连提取物进行成分表征,确定了20个共有峰.采用MTT法检测岩黄连提取物抑制人肝癌细胞SMMC-7721活性,以抑制率为评价指标,将其与HPLC图共有色谱峰的相对峰面积进行正交投影的偏小二乘法(orthogonal partial least squares,OPLS)分析,根据变异权重系数(varia-ble importance in the projection,VIP)辨识显著活性成分.结果 结果表明,岩黄连提取物中11个共有峰与其抑制SMMC-7721细胞活性显著相关,贡献较大的共有峰依次为15＞12＞20＞1 ＞17＞10＞4＞2＞5＞11 ＞3,其中15号与17号共有峰分别为脱氢卡维丁与巴马汀.经细胞试验验证,发现0.20,0.25,0.30mg·ml-脱氢卡维丁组细胞增殖抑制率分别为(69.67±1.0)％,(72.47±0.3)％,(73.08±1.1)％,0.20,0.30,0.40mg·ml-巴马汀组细胞增殖抑制率分别为(36.14±2.8)％,(66.03±0.7)％,(70.66±0.6)％.结论 通过组效关系研究发现岩黄连提取物中脱氢卡维丁和巴马汀对肝癌SMMC-7721细胞的增殖具有抑制作用,提示这两个化学物质可能是岩黄连抗肝癌作用的潜在活性成分.
关键词： 岩黄连提取物 组效关系 人肝癌细胞SMMC-7721 脱氢卡维丁 巴马汀 -
多目标优化方法在中药组效关系研究中的应用
中药复方药效是方中药物整体作用的结果,组效关系研究即是剖析中药各化学成分和药效作用变化之间的关系.只有采用多药效指标才能更全面地评价中药质量,而要寻求多个指标的同时优化,即构成多目标优化问题.因此,多目标优化问题是中药组效关系研究及组方设计中所要面对的较为常见的问题.本文简要介绍多目标优化方法中较为常用的权重系数法和第1、2代进化算法,概述其基本原理和在中药组效关系研究中的应用情况,并做出总结.
