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预防接种诱发先天缺陷患儿急性代谢危象病例研究
目的回顾了7例预防接种诱发急性代谢危象的遗传代谢、内分泌疾病患儿的临床经过.方法对7例(男性5例、女性2例)患儿的临床经过、实验室特点、诊疗与转归进行分析.结果7例患者儿分别于接种乙型脑炎、百白破、乙型肝炎、麻疹疫苗后3～12 h出现急性代谢紊乱.例1、2于5岁、3个月时接种疫苗后出现急性肾上腺危象,血浆17-羟孕酮均明显增高,符合21-羟化酶缺乏症失盐型.例3出生后运动发育落后,3个月时接种疫苗,10 h后抽搐、昏迷,伴酮症、代谢性酸中毒,经尿有机酸分析证实为甲基丙二酸尿症.例4～7接种前发育正常,于5～9个月接种疫苗后发热、抽搐、昏迷,伴代谢性酸中毒、低血糖,经对症治疗虽有好转,但智力严重倒退,全身瘫痪,于1～2岁来院接受病因分析.例4为戊二酸尿症1型.例5～7为Leigh综合征,分别于1岁半左右死于呼吸衰竭.死亡后尸体解剖发现双侧基底节、脑干多灶性坏死伴海绵样变性,神经细胞严重丢失,毛细血管和星形胶质细胞增生.结论报告了7例因预防接种诱发急性代谢危象的病例.其中2例为21-羟化酶缺乏症,5例为遗传代谢病患儿,6例患儿预防接种前原发病未获诊.虽然疫苗本身不是致病原因,但诱发了急性发作.建议对营养发育异常的患儿慎重接种,及早进行详细病因调查,明确原发病.
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21-羟化酶缺乏症患儿基因突变分析
目的：分析21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）患儿和家系基因突变特征及突变基因型与临床表型的关系。方法采用病例试验诊断研究设计。收集2011年12月至2013年5月期间就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的16例21-OHD患儿及父母外周静脉血，抽提基因组DNA。根据细胞色素P450c21（Cytochrome P450c21，CYP21A2）基因与其假基因间序列的差异，用高特异性引物扩增该基因10个外显子及内含子序列，用PCR扩增产物直接测序法对21-OHD患儿及其家系进行基因分型。结果用PCR产物直接测序法检测与分析16例21-OHD患儿的突变基因型，共检出6种CYP21A2基因突变，其中IVS2-13A/C＞G[50%（16/32）]、p.I172N[25%（8/32）]为常见的2种类型，c.1451_1452delinsC[3%（1/32）]及p. R149P[3%（1/32）]均为罕见突变，除2例患儿未获得父母标本外，其余患儿基因突变均来自父母。失盐型患儿中常见的突变类型为IVS2-13A/C＞G[75%（15/20个等位基因）]，而单纯型患者中常见的突变为p.I172N[67%（8/12个等位基因）]，患儿基因型与临床表型间具有很高一致性。结论 PCR产物直接测序法能较特异地检出21-OHD基因突变位点，并可为疾病确诊及临床表型预测提供可靠依据。
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上海地区先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查
目的在上海地区新生儿疾病筛查项目中调查先天性肾上腺皮质增生症的发病率.方法对来自市郊50家妇婴保健医院、产科医院50 600例出生3 d的新生儿足根刺血,滴于专用采血滤纸上,用酶免疫吸附试验方法测定干血滤纸片上17-羟孕酮(17-OHP)水平.结果在50 600例新生儿中发现8例新生儿17-OHP水平明显升高.经进一步检查,3例确诊为先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏,患者伴有血钾升高,血钠降低,睾酮水平增高.另外5例为早产原因所致17-OHP升高.结论干血滤纸片法测定17-羟孕酮适用于大规模开展先天性肾上腺皮质增生症筛查.本病在上海地区的发病率为1∶16 866.
关键词： 新生儿筛查 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 17-羟孕酮 -
单纯男性化型21-羟化酶缺乏症患者围术期护理
先天性肾上腺皮质增生症是一类因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病,属常染色体隐性遗传病[1] ,其中以21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)常见,占90% ~95% [2];根据编码21-羟化酶基因的突变类型不同以及21-羟化酶活性不同分为:临床表现较轻的非经典型和临床表现严重的经典型,经典型又分失盐型(占75%)和单纯男性化型(占25%) [3]. 单纯男性化型患者的临床表现为男性患者假性性早熟,女性患者男性化、假两性畸形及应激时发生肾上腺危象[2,4]. 北京协和医院国际医疗部2014年2月收治1例单纯男性化型21-羟化酶缺乏症女性患者,患者行保留血管神经的阴蒂整形术后恢复好,顺利出院.此类患者围术期的护理经验鲜有报道,现汇报如下.
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中国人21-羟化酶缺乏症携带者基因型和临床特点研究
目的:经典型21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)患者假两性畸形的手术矫形和心理治疗均与康复医学相关,通过研究中国人21-OHD携带者基因突变和临床表型特点有利于该病的防治.方法:33例肯定携带者及34例正常对照者基因组DNA作模板,用特定引物特异性扩增CYP21成两个片段,片段1从Exon1→Exon3,片段2从Exon3→Exon10.用片段1和片段2为模板进行第二轮PCR,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变.结果:26例肯定携带者中常见的突变为I172N(19.2%),i2g(13.5%)和Del(11.5%).肯定携带者17-羟孕酮(17-OHP)基础值女性为1.90±1.25ng/ml,男性为2.58±1.36ng/ml.血清皮质醇女性为13.60±4.49μg/dl,男性为12.2±6.27μg/dl.结论:中国人21-OHD携带者常见的突变为I172N i2g和Del.血清17-OHP均值显著高于正常均值.血清F与正常均值无显著差异,血清F与血清17-OHP显著相关.
关键词： 21-羟化酶缺乏症 先天性肾上腺皮质增生症 CYP21基因 携带者 -
21-羟化酶缺乏症16例临床分析
为研究21羟化酶缺乏症的临床特征,提高对本病的诊治水平,作者对16例患者进行了回顾性分析.结果显示,16例患者中男性1例,表现为阴茎增大;女性15例,外生殖器不同程度男性化,伴色素沉着(66.7%)、多毛(60%)、原发闭经(40%);均无失盐表现.化验检查显示,血ACTH、24h尿17-KS、17 KGS显著升高,中剂量地塞米松抑制试验均阳性.15例患者给予糖皮质激素替代治疗,1例诊断明确后出院;12例女性患者行外阴矫形术.提示21-羟化酶缺乏症在诊断、治疗上仍被人们认识不足,应予以重视.
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类固醇21-羟化酶缺乏致先天性肾上腺皮质增生症的临床诊治指南
1 新生儿筛查1.1 推荐将类固醇21-羟化酶缺乏症筛查纳入新生儿筛查项目,先行免疫分析,再行液相色谱或串联质谱法测定.1.2 推荐将筛查方法标准化.1.3 对先天性肾上腺皮质增生症(CAH)筛查阳性的新生儿行随访观察.2 CAH的产前治疗2.1 CAH的产前治疗尚处于试验阶段,故不推荐在产前行特殊治疗.2.2 建议在进行大样本相关研究,获得足够证据后,再推广产前治疗.
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CYP21A2复合杂合突变致非经典型21-羟化酶缺乏症1例
患者,女,29岁,以体毛增多15年,加重伴闭经1.5年主诉入院.患者系足月顺产,出生后未发现明显异常.体格生长缓慢,16岁身高停止生长.14岁起自觉体毛增多,变长,细软,分布无异常,18岁月经初潮,量少,色正常.体毛增多加重,伴随痤疮、皮肤粗糙.1.5年前无明显诱因突然闭经,2个月内体质量增加约10 kg.体毛亦较前明显加重,分布明显男性化.外院诊断为"内分泌紊乱",给予对症支持治疗,月经未复潮.查体:身高155 cm,体质量68 kg,体质量指数28.3 kg/m2,全身肤色较深,双侧大腿内侧、腹部、臀部下侧出现黑色体毛,卷曲、粗短,呈男性型分布,可见多个散在痤疮.乳房Tanner IV期,乳晕着色较深.外生殖器呈女性型,阴毛 Tanner VI 期,呈男性型,肛周亦可见阴毛分布,阴唇色素沉着较明显,阴蒂肥大,约5 mm.入院前检查:染色体核型为46,XX.口服葡萄糖粉糖耐量、胰岛素及C肽释放试验提示高胰岛素血症及胰岛素抵抗.肾上腺激素结果:皮质醇22.00 μg/dl,促肾上腺皮质激素(ACTH)215.11 pg/ml,17-羟基孕酮276.61 ng/ml,孕酮10.58 ng/ml,睾酮3.77 ng/ml,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)849.80 μg/dl.初诊考虑非经典型21-羟化酶缺陷.
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携带I172N和R483框移突变的21-羟化酶缺乏症1例及文献复习
目的：分析1例单纯男性化型21-羟化酶缺乏症（21-OHD）基因突变特点与临床表型的关系，探讨其激素治疗的必要性。方法收集患者的临床资料，提取患者外周血DNA，用PCR扩增和DNA测序方法鉴定CYP21A2基因突变位点，并与NCBI网站和人类细胞色素P450（CYP）相关的CYP21A2基因突变数据库比对，进一步分析患者基因突变特点与临床表型的关系。结果患者主要表现为外生殖器男性化和声音低沉。基因测序结果显示为复合杂合突变，一个等位基因为T518 A突变，导致I172 N错义突变；另一个等位基因为1451-1452 GG→C突变，导致R483框移突变，这是至今报道很少的一种罕见突变。这种复合杂合突变主要引起单纯男性化表现。结论 R483框移突变是CYP21 A2基因的一种罕见突变，从分子遗传学方面证实了对患者的诊断，也很好地解释了患者的临床表型。对于育龄期女性患者激素治疗更有必要性。
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山西省21-羟化酶缺乏症基因型与临床表型相关性分析
目的 研究山西省21-羟化酶缺乏症患儿的基因突变,探讨基因型和临床表型的相关性.方法回顾性分析2014年1月至2016年10月山西省儿童医院收治的15例21-羟化酶缺乏症患儿的临床资料,采用Sanger测序法进行CYP21A2基因突变分析.CYP21A2基因检测结果与其临床表型进行比较,分析基因型与临床表型的相关性.结果 ①本组15例患儿均为经典型患者,其中失盐型(SW)8例,单纯男性化型(SV)7例.②15例患儿共检测出7种突变,包括IVS2-13A/C>G、I172N、R356W、E3Δ8bp、c.1064G>A、c.141C>A、c.121C>T.常见的突变为IVS2-13A/C>G(40%),其余常见突变依次为R356W(17%)、I172N(17%)及E3Δ8bp(7%).SW常见的突变为IVS2-13A/C>G和R356W,其等位基因频率分别达50%和19%.SV患者常见的突变为I172N,其等位基因频率为36%.③SW、SV中基因型与临床表型的阳性预测值分别为88%、100%.结论IVS2-13A/C>G、R356W、I172N为21-羟化酶缺乏症患儿常见突变,山西省热点突变为IVS2-13A/C>G.经典型患儿基因型与临床表型具有明显相关性.
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先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展
先天性肾上腺皮质增生症属常染色体隐性遗传病,常见的酶缺陷为21-羟化酶缺乏,占本病的90％以上.该病影响皮质醇有效合成,使促肾上腺皮质激素过多分泌,导致肾上腺皮质增生和雄性激素增多.先天性肾上腺皮质增生症引起女性出生时假两性畸形及儿童生长加速等.失盐型临床表现严重,醛固酮严重缺乏者可出现肾上腺危象危及生命.新生儿筛查尤其是男婴的筛查可减少肾上腺危象的发病率及病死率.糖皮质激素替代治疗仍然是根本的治疗手段,然而如何制定合适的治疗方案对儿科医师而言仍为一项挑战.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 糖皮质激素 -
经典型21-羟化酶缺乏症遗传学分析并生长激素疗效观察——附一家系报告
回顾性分析1例经典型21-羟化酶缺乏症(21-OHD)患者的临床资料,采用PCR-DNA直接测序技术对患者及其家系成员与50例无血缘关系个体进行CYP21 A2基因遗传学分析.序列分析发现先证者存在复合杂合突变(剪切点突变IVS2-13A→G和错义突变Arg483Pro).家系成员中,3个父系成员携带剪切点突变IVS2-13A→G,3个母系成员携带错义突变位点Arg483Pro.提示在本家系中,复合杂和突变可能致病,单个杂合突变携带者无临床表型.患儿生长激素宜尽早应用.
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非经典型21-羟化酶缺乏症基因型和临床特征
目的对中国人非经典型21-羟化酶缺乏症(21-OHD)基因型进行研究.方法 8例非经典型21-OHD患者,35例经典型21-OHD患者,及20例正常对照者基因组DNA用特定引物扩增CYP21的两个片段,片段1从外显子1→外显子3,片段2从外显子3→外显子10.用片段1和片段2为模板进行第二轮PCR,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变.结果 (1)8例中国人非经典型21-OHD常见的突变为P30L(6/16,37.5%),其次为V281L(4/16,25.0%),引起21-羟化酶活性中、重度下降的突变i2g(3/16,18.8%),Q318X和R356W各(1/16,6.3%),I172N(3/16,18.8%).(2)非经典型21-OHD患者ACTH1-24兴奋试验17-OH孕酮基础值为(23.9±28.4)μg/L,兴奋后为(92.0±83.7)μg/L.(3)基因型分型与21-OHD的临床表型有明显的相关性.结论 (1)中国人非经典型21-OHD常见的突变是P30L,其次为V281L,不同于白种人.(2)对高雄激素血症患者要注意非经典型21-OHD的诊断和筛查.
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21-羟化酶缺乏症全基因测序诊断方法的建立
目的 建立一种特异、可靠的21-羟化酶缺乏症的分子诊断方法.方法通过基因序列比对,寻找CYP21A2基因及其假幕因CYP21A1P中碱基不同的位点,在差异明显处设计真基因的巢式PCR引物,通过对PCR扩增产物直接测序,评估该基因诊断方法的特异性和准确性.用11名正常人测序以证实该方法的可靠性,并用该方法对1例21-羟化酶缺乏症病人的父母进行基因突变的诊断以验证其可行性.结果扩增出3.8 kb的CYP21A2全长基因,其中包含CYP21A2和CYP21A1P基因之间86个碱基差异位点.通过PCR产物直接测序,发现在86个差异碱基中,有97.4%(167/172)的位点的碱基和真基因CYP21A2序列相同.表明该方法可以特异性地扩增CYP21A2基因序列.在1例病人分子生物学诊断为21-羟化酶缺乏症的病人父母中,均检出有CYP21A2基因的I174N杂合突变.结论建它了一种基于PCR产物直接测序的可靠的CYP21A2全基因测序的方法,该方法能够避免假基因的干扰,特异性地扩增CYP21A2基因序列,可用于21-羟化酶缺乏症的分子诊断.
关键词： 21-羟化酶缺乏症 CYP21A2基因 CYP21A1P基因 假基因 -
在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症
目的初步了解中国汉族雄激素过多症女性中非经典型21-羟化酶缺乏症(NC-21OHD)的患病情况.方法对85例汉族雄激素过多症患者及14名健康女性进行卵泡期ACTH兴奋试验.结果雄激素过多组睾酮(T)、LH均显著高于正常对照组[(2.86±1.26 vs 1.11±0.48)nmol/L,(9.19±6.15 vs 2.71±1.89)U/L,均P＜0.01];雄激素过多组中具有多囊卵巢综合征(PCOS)临床表现的有60例,占70.6%.根据ACTH兴奋试验结果诊断NC-21OHD 3例,占雄激素过多组的3.5%(3/85).除3例NC-21 OHD外,雄激素过多组(n=82)0 min血皮质醇(F0)显著高于正常对照组[(127.0±40.7 vs 106.2±14.8)μg/L,P＜0.01];0 min和60 min 17-OH孕酮(17-OHP0及17-OHP60)也显著高于对照组 [(1.67±0.85 vs 0.66±0.29)μg/L, (3.98±1.32 vs 2.03±0.68)μg/L,均P＜0.01],而60 min血皮质醇(F60)没有明显差异[(252.6±28.9 vs 245.9±28.9)μg/L,P＞0.05].比较Δ17-OHP及Δ17-OHP/ΔF,雄激素过多组也均显著高于正常对照组[(2.30±1.07 vs 1.37±0.61)μg/L,(0.20±0.10 vs 0.10±0.05),均P ＜0.01]. 结论85例雄激素过多症妇女中NC-21OHD为3例,占3.5%.ACTH兴奋试验对鉴别NC-21OHD与其它原因导致女性高雄激素血症有重要意义.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 非经典型 多毛症 ACTH兴奋试验 -
先天性肾上腺皮质增生症合并中枢性性早熟临床分析
目的分析先天性肾上腺皮质增生症(CAH)患儿合并中枢性性早熟的临床表现.方法通过回顾性分析和临床随访,在12例21羟化酶缺乏患儿中发现20例合并中枢性性早熟.根据治疗和非治疗情况分为A组(9例)和B组(11例),分析其发生的年龄、骨龄以及与激素替代治疗的关系.结果A组中发生中枢性性早熟的实际年龄平均为(5.6±2.1)岁,骨龄平均为(12.0±3.2)岁;B组中诊断中枢性性早熟平均年龄在(6.8±1.1)岁;骨龄平均值在(11.7±2.0)岁,两组在统计学上差异无显著性.B组应用氢化可的松治疗后平均2.3年出现中枢性性早熟.结论CAH患儿骨龄发育提前是发生性早熟的主要原因,早诊断和早治疗可改善预后.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 性早熟 -
雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症治疗中应用探索
为探索雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)治疗中应用价值,对 5例经传统糖皮质激素治疗后临床控制不良的 CAH患儿,在原糖皮质激素治疗剂量不变或减少情况下,加用氟他胺 7.5～ 10 mg/(kg@ d)治疗 6个月左右,以观察该新方案治疗前后临床指标及内分泌激素变化.结果显示:氟他胺联合治疗后,生长速率由 (10.6± 2.3)cm/y减至 (5.9± 1.3)cm/y(P<0.05);血睾酮水平明显下降,由 5.5, 39.2(M, Q)nmol/L降至 0.2, 9.7 nmol/L(P<0.05);血 17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄稀二酮及尿 17-酮类固醇水平也均有不同程度下降.研究表明氟他胺联合较低剂量糖皮质激素治疗,可使 CAH患儿生长速率正常化,改善高雄激素血症.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 氟他胺 糖皮质激素 雄激素 -
21-羟化酶缺乏症女婴6例临床特点及表型-基因型关联分析
目的 探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)女婴临床特点、基因突变类型及表型基因型的关联,以期为21-OHD表型-基因型的关联提供新的证据,为21-OHD儿童的分子诊断及个体化管理提供依据.方法 回顾分析2016年1月至2018年4月经郑州儿童医院内分泌遗传代谢科确诊的6例21-0HD女婴的临床和基因检测资料.采用Sanger测序和多重连接探针扩增技术,对CYP21A2基因外显子区域检测点突变和大片段缺失,分析临床表型与基因型的相关性.结果 6例女婴多以外生殖器异常及体重不增就诊,其中5例属于失盐型,1例属于单纯男性化型.5例失盐型基因检测结果分别为I2G/Ex.1-7del(1例)、I2G/I2G(2例)、I2G,p.Q319X/p.R357W(1例)、p.Q319X/I2G(1例),均属于基因型Group A;1例单纯男性化型基因检测结果为I2G/p.I173N,属于基因型GroupB.本研究表型-基因型关联支持率为100％.结论 女婴出现外生殖器畸形伴体重不增就诊时应考虑先天性肾上腺皮质增生症诊断,应及时完善相关实验室检查以明确诊断,并进一步行基因检测,以制定更加个体化的管理及随访方案.女婴21-OHD基因型-表型关联度较高.同时也提示推广21-OHD新生儿早期筛查工作的必要性.
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江苏地区人群21-羟化酶基因拷贝数变异分析
目的 分析江苏地区人群21-羟化酶基因(CYP21A2)拷贝数变异情况,统计CYP21A2基因大片段缺失/转换突变的携带者频率.方法 收集400例体检健康者外周血标本,用多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)进行CYP21A2基因拷贝数检测,对检测发现的大片段缺失/转换突变样本进行位点特异性PCR-酶切多态分析和基因全长测序分析.结果 400例健康人中389例携带2拷贝C YP21A2基因;11例存在拷贝数变异,其中携带3拷贝CYP21A2基因的个体共10例(2.5％),CYP21A2基因大片段缺失/转换突变携带者1例(0.25％).对10例携带3拷贝CYP21A2基因的样本测序分析,发现5例携带p.Gln318X致病突变.结论 江苏地区人群3拷贝CYP21A2基因的携带者频率较高加索人群低,携带者筛查具有一定检出率.
关键词： 21-羟化酶缺乏症 拷贝数变异 大片段缺失/转换突变 -
失盐型类固醇21-羟化酶缺乏症64例临床分析
目的：探讨失盐型类固醇21‐羟化酶缺乏症（21‐O HD ）的临床特点，以提高诊疗水平。方法回顾性分析64例失盐型21‐O HD的临床特点、实验室检查、基因检测及治疗方法。结果①临床症状：常见临床症状为阴蒂增大（女性）、呕吐、皮肤色素沉着。②实验室检查：100.0％（64／64）的患者血17‐羟孕酮（17‐OHP ）增高，100.0％（46／46）血雄烯二酮（AN）增高，65.0％（26／40）血硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）增高，59.6％（28／47）血睾酮（T ）水平增高，72.1％（31／43）的患者血促肾上腺皮质激素（ACTH）增高。53.5％（23／43）的患者血皮质醇水平低下。5例行醛固酮检查的患者醛固酮明显降低[（0.11±0.07）nmol／L]。100.0％（64／64）的患者血钠水平低于135 mmol／L ，其中60.9％（39／64）的患者低于125 mmol／L。85.9％（55／64）的患者高血钾。③基因检测：1例患者行基因检测，为CYP21A2基因内含子IVS2as‐13A／C＞G纯合突变，基因型与表型相一致。④治疗：57例患者给予补液，纠正电解质紊乱及酸碱失衡等对症治疗，予以氢化可的松静脉滴注，起始剂量为50～200 mg／（d · m2），3～10 d ，随后改为25～100 mg／（d · m2）的氢化可的松片剂，分2～3次口服。出院时有46例患儿采用糖皮质激素[氢化可的松剂量（10.29±4.22）m g／d ]与盐皮质激素（氟氢可的松剂量0.025～0.1 mg／d）联合治疗。11例出院后采用氢化可的松单药治疗[剂量为（18.64±2.34）mg／d]。结论①失盐型21‐O HD多在婴幼儿期发病且症状较重。②皮肤色素沉着、呕吐、女性男性化等症状以及低钠血症和高钾血症等血生化改变强烈提示失盐型21‐OHD ，同时血17‐OHP（基础值以及快速ACTH刺激后）增高可确诊21‐OHD。③CYP21A2基因检测有助于诊断和分型。④糖皮质激素替代治疗是主要治疗方法，剂量需个体化，避免用量过度。
