黄嘌呤氧化酶抑制剂在心力衰竭治疗中的应用

黄嘌呤氧化酶在心力衰竭病理生理中有着重要作用,黄嘌呤氧化酶抑制剂可以应用于心力衰竭治疗.本文从内皮功能、心肌机械能量耦联、对心力衰竭长期作用及高尿酸几个方面综述了黄嘌呤氧化酶抑制剂的作用,并介绍了黄嘌呤氧化酶抑制剂对心力衰竭的临床应用情况.

008 别嘌呤醇阻断黄嘌呤氧化酶对血尿酸增高的慢性心衰患者内皮功能和外周血流的影响

黄嘌呤氧化酶和对氧磷酶1活性测定及其比值在非酒精性脂肪肝中的临床应用价值

目的：分析血清黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XOD）和对氧磷酶1（paraoxonase1，PON1）活性与非酒精性脂肪性肝（non‐alcoholic fatty liver disease ，NAFLD）严重程度分级的关系，探讨XOD／PON1比值在NAFLD中的诊断价值。方法收集144例确诊NAFLD患者为研究对象，依据肝／脾CT比值将其分为轻（41例）、中（62例）、重（42例）三组，45例健康体检者作为正常对照组。检测血清中的XOD、PON1和总抗氧化能力（TAOC）水平。Spearman等级相关分析XOD和PON1与NAFLD严重程度的相关性。 ROC曲线法评估 XOD／PON1比值对于 NAFLD的诊断价值。结果NAFLD患者血清XOD和TAOC水平显著高于正常对照组（P＜0．01），PON1水平显著低于对照组（P＜0．01）。相关分析显示，XOD水平与 NAFLD严重程度呈正相关（r＝0．740），PON1水平与 NAFLD严重程度呈负相关（r＝－0．845）， XOD／PON1比值与NAFLD严重程度成正相关（r＝0．870）。建立XOD／PON1比值对NAFLD的 ROC曲线，曲线下面积（A UC）为0．965，敏感度为94．4％，特异度为97．9％。结论血清XOD和PON1活性随NAFLD加重而分呈上升和下降趋势。XOD／PON1比值可作为无创性判断NAFLD严重程度的良好指标，有助于临床确诊NAFLD。

黄嘌呤氧化酶和对氧磷酶1与非酒精性脂肪性肝病发生、发展的关系

目的：观察黄嘌呤氧化酶（XOD）和对氧磷酶1（PON1）活力在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生及发展过程中的变化并探讨其与 NAFLD 严重程度的关系。方法采用高脂饮食（HFD）喂养大鼠建立 NAFLD 模型，32只雄性SD 大鼠，随机均分4组：正常对照组、HFD 组、HFD ＋α-硫辛酸（α-LA）40 mg/kg 和20 mg/kg 干预组。测量大鼠体重、肝重，常规 HE 染色观察肝脏病理形态学改变，检测血清和肝组织 XOD 和 PON1活力、相关脂质指标和氧化应激指标。结果HFD 饲养12周可成功诱导大鼠 NAFLD 模型建立，表现为血脂紊乱、肝细胞脂质沉积及氧化应激。与正常对照组比较，HFD 组大鼠血清 XOD 活力从第4周末明显升高，12周末达高（P ＜0．01）；PON1活力从4周末开始呈梯度降低趋势（P ＜0．01）。与 HFD 组比较，α-LA 干预组能显著降低 TG 和升高的 XOD，同时使下降的 PON1有所恢复。肝组织的变化趋势与血清相同。结论XOD 和 PON1活力在 NAFLD 形成的不同时期存在显著差异，提示其在该病发生发展过程中起了重要作用，对二者活力的检测有助于判断 NAFLD 严重程度。α-LA 对 NAFLD 有一定的防治作用，作用机制可能与其抗氧化应激和抗脂质过氧化有关。

治疗痛风新药--非布司他片

目前，医学界对痛风的治疗目标基本上是一致的，就是将患者血中的尿酸水平降到6 mg/dl以下。非布司他（商品名：优立通），是由江苏万邦生化医药股份有限公司（简称“万邦医药”）生产的一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特有的药理作用使其对黄嘌呤氧化酶有高度的选择性，抑制患者体内的尿酸形成，大幅度地降低血尿酸水平。对肝功能或肾功能有低-中度损害的患者来说，服用非布司他仍然很安全，并不需要调整剂量。非布司他的临床疗效已在诸多关键性的随机、对照临床试验中被证实。总共有4000多名受试者参加了这些多中心进行的临床试验，其中一部分受试者的随访时间超过了5年。

药品不良反应信息通报警惕别嘌醇片引起的重症药疹

别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶（XO）的抑制剂，可阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。临床主要用于：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。剂型为片剂。
　　2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例。严重不良反应/事件累及系统排名前3位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。

Qi盐对尿酸形成和排泄的影响

目的:探讨Qi盐对尿酸(UA)形成和排泄的影响.方法:通过体外测定黄嘌呤氧化酶(XO)抑制率来观察Qi盐对UA形成的影响;通过对高尿酸血症模型大鼠的血清和尿液UA含量的测定,以及大鼠酚红(PSP)排泄试验来观察Qi盐对UA排泄的影响.结果:①同等浓度下,Qi盐对XO的抑制百分率显然高于海盐;同时XO的抑制百分率随Qi盐的含量增加而增大;Qi盐的IC50为174.7 mg·L-1;阳性药物别嘌醇的IC50为1.07mg·L-1.②用氧嗪酸钾盐制备的高尿酸血症大鼠模型中,Qi盐大、中、小剂量(1.6,0.8,0.4 g·kg-1)组在1～5 h期间能显著降低血清UA水平(P＜0.01或P＜0.05),且呈一定的量-效关系.Qi盐3个剂量组和海盐组均能显著地增加高尿酸模型大鼠的排尿量和UA排泄总量(P均＜0.01).③Qi盐(在0.1～0.4g·kg-1)对大鼠的PSP排泄试验,未观察到对肾小管重吸收和分泌功能的影响.结论:Qi盐在体外具有一定的抑制XO的活性,能降低高尿酸血症模型大鼠的血清UA水平并可增加UA排泄量,且呈一定的量-效关系;但无促UA排泄活性.

黄嘌呤氧化酶产生菌的产酶条件优化

通过恒化富集培养分离得到一株黄嘌呤氧化酶(XOD)产量较高的节杆菌Arthrobacter sp..采用响应面分析法优化培养基组成,XOD比活力较初始水平提高了1.9倍.利用正交试验研究摇瓶发酵条件,结果发现,当培养温度为32℃、培养基初始pH为8.0、转速为230r/min时,产酶水平又提高50%,XOD比活力达0.083u(mg蛋白)-1.在此基础上,绘制菌株产酶曲线,确定佳产酶时间为45h.

非布索坦合成路线图解

非布索坦(febuxostat,1),化学名为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸,是日本Teijin公司研发的新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,2008年5月在欧盟批准上市,商品名Adenuric;2009年2月由美国FDA批准上市,商品名Uloric.本品可降低体内的尿酸水平,临床主治高尿酸血症和痛风[1,2].根据目前文献报道,总结1的合成路线如下(图1).

迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用

目的:研究迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用.方法:将20、40、60 μg/ml迷迭香酸或1 μg/ml阳性对照别嘌呤醇,分别加入黄嘌呤溶液(测尿酸生成量:1 mmol/L;测超氧离子:50 μmol/L)和0.1 U/ml黄嘌呤氧化酶中,用生化仪测定5 min尿酸生成量和超氧离子生成(NBT显色法).在1 ml 2×105/ml HL-60细胞悬液中加入100 μl 6 mol/L黄嘌呤、100 μl 0.1 U/ml黄嘌呤氧化酶、500 μg/ml迷迭香酸,分别以AnnexinⅤ-PI双标试剂盒法(以1 μg/ml别嘌呤醇为阳性对照)或细胞周期法(以100 U/ml SOD为阳性对照)测定细胞凋亡率.结果:迷迭香酸显著抑制尿酸生成和超氧离子引起的NBT显色,两种方法测得其IC50分别为56 μg/ml和21 μg/ml;对细胞凋亡的抑制率均在40%以上.结论:迷迭香酸是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂.

中国南海海绵提取物renierol对黄嘌呤氧化酶的抑制作用

目的:本实验的目的是探讨中国南海海绵提取物renierol对黄嘌呤氧化酶的抑制作用及对小鼠高尿酸血症的影响.方法:从海绵中分离提取renierol成分,将20、40、60 μg/ml renierol或1 μg/ml阳性对照别嘌呤醇(1 μg/ml),分别加入黄嘌呤溶液(50 μmol/ml)和0.1 U/ml黄嘌呤氧化酶中,利用5 min超氧离子生成量来测定黄嘌呤氧化酶活性(NBT显色法).再将20、40、60 μg/ml renierol或100 U/ml阳性对照SOD加入25℃预热过的邻苯三酚,在波长420 nm处测定吸光值,观察renierol对自由基的直接清除作用.建立尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾造成小鼠高尿酸血症模型,并给高、中、低剂量renierol组小鼠口服10、20、30 mg·kg-1 renierol,别嘌呤醇组给药量为2 mg·kg-1,用全自动生化分析仪测定实验鼠的血清尿酸值,观察renierol体内降尿酸作用.结果:Renierol体外是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂,其IC50为1.36 μg·ml-1,在体内也有明显的降尿酸作用.结论:Renierol通过抑制黄嘌呤氧化酶来降血尿酸.

别嘌呤醇对未成熟大鼠脑白质损伤时自由基变化的影响

目的 通过制作早产儿脑白质损伤动物模型,探讨自由基在早产儿脑白质损伤发病机制中的作用及别嘌呤醇的保护作用.方法 利用新生1日龄SD大鼠32只行双侧颈总动脉结扎(BCA0)制作脑白质损伤模型,随机分为假手术组(Sham,n=8)、BCAO组(BCAO,n=12)及别嘌呤醇干预组(ALLO,n=12).BCAO后48 h检测脑白质XO、iNOS、Na+-K+-ATP酶、谷胱甘肽转移酶(GST)及·OH活力、尿酸(UA)及丙二醛(MDA)含量.结果 MDA含量(nmol/mg prot):BCAO组(2.56±0.78)较Sham组(1.36±0.23)明显升高(P<0.01),而ALLO组(1.59±0.19)较BCAO组明显降低(P<0.01).UA含量(mg/g prot):BCAO组(13.57±0.72)及ALLO组(12.34±0.21)均较Sham组(11.42±0.56)明显升高(P<0.01),而ALLO组较BCAO组明显降低(P<0.01);·OH活力(U/mg prot):与Sham组(156.0±8.07)比较,BCAO组(206.6±21.27)明显升高(P<0.01),而ALLO组(191.7±13.04)较BCAO组显著降低(P<0.05).XO及iNOS活力:BCAO组较Sham组明显升高(P<0.01),而ALLO组较BCAO组明显降低(P<0.05);Na+-K+-ATP酶活力(umol pi/mg prot/h):与Sham组(3.04±0.26)比较,BCAO组(2.30±0.37)及ALLO组(2.11±0.26)均明显降低(P<0.01),而ALLO组与BCAO组相比差异无显著性(P>0.05);GST活力(U/mg prot):与Sham组(56.75±4.22)比较,BCAO组(37.60±8.32)明显降低(P<0.01),而ALLO组(43.39±4.44)比BCAO组显著提高(P<0.05).结论 自由基在早产儿脑白质损伤中可能发挥了核心作用.别嘌呤醇对缺血引起的早产大鼠脑白质损伤具有一定的保护作用.

前列地尔对大鼠乙酸性结肠炎的影响

目的观察前列地尔(prostaglandin E1,PGE1)对大鼠乙酸性结肠炎的影响.方法将大鼠随机分配至静脉给药组、腹腔给药组、灌肠给药组及其相应对照组.用导管经肛门注入10%乙酸建立大鼠乙酸性结肠炎模型,观察PGE1不同给药方式对大鼠结肠黏膜损伤指数(CMDI),和血清黄嘌呤氧化酶(XOD)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响.结果PGE1 3种途径给药均可降低大鼠乙酸性结肠炎炎症反应程度,结肠黏膜损伤指数(CMDI)均比对照组明显下降,差异有显著意义(P＜0.05)).结论PGE1对大鼠乙酸性结肠炎具有防护作用.

买麻藤提取物抑制黄嘌呤氧化酶活性实验研究

目的:寻找买麻藤抑制黄嘌呤氧化酶的活性部位.方法:采用黄嘌呤氧化酶体外抑制实验测定买麻藤水提物和总茋提取物的半数抑制浓度IC50.结果:买麻藤水提物和总茋提取物对黄嘌呤氧化酶都有明显的抑制作用,其半数抑制浓度IC50分别为254.4、26.8μg/mL.结论:买麻藤总茋提取物半数抑制浓度较买麻藤水提物低10倍左右,推测买麻藤对黄嘌呤氧化酶抑制作用主要源于其中的茋类化合物.

氢饱和水对初治肺结核患者血清XOD、MDA、SOD、GST水平及药物性肝损伤的影响

目的 探讨氢饱和水是否能提高初治肺结核患者抗氧化能力、减少药物性肝损伤的发生.方法 选取初治肺结核患者90例,观察组给予HRZE(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)方案加饮用氢饱和水;对照组仅给予HRZE方案.观察2组不同访视点(2周、4周、6周)血清中黄嘌呤氧化酶(XOD)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽转移酶(GST)水平变化及药物性肝损伤的发生情况.结果 ①与对照组比较,治疗后2周,观察组GST水平高于对照组(P＜0.05);治疗后4周、6周,观察组XOD、MDA水平较对照组明显下降(P＜0.01),而SOD、GST水平较对照组明显升高(P＜0.01).治疗后4周、6周,观察组XOD、MDA水平明显低于治疗前,SOD、GST水平明显高于治疗前(P＜0.05或P＜0.01).②治疗后6周,观察组肝损伤发生率较对照组明显下降(P＜0.05).③发生肝损伤的肺结核患者,其谷丙转氨酶(ALT)水平与XOD、MDA水平呈正相关(r=0.903、0.932,P=0.000),与SOD、GST水平呈负相关(r=-0.820、-0.760,P=0.000).结论 饮用氢饱和水能提高初治肺结核患者抗氧化能力,预防药物性肝损伤.

丙泊酚和七氟醚对耳鼻咽喉手术患者一氧化氮代谢影响的比较

目的 观察丙泊酚和七氟醚麻醉耳鼻咽喉手术患者红细胞和血清中一氧化氮(NO)、亚硝酸盐(NO2-)、硝酸盐(NO3-)含量的变化.方法 18例择期行耳鼻咽喉手术患者,男13例,女5例,年龄18～52岁,体重51～100 kg,随机均分为丙泊酚(P组)和七氟醚(S组),麻醉诱导P组采用咪达唑仑0.06 mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、阿曲库铵0.15 mg/kg,S组采用吸入浓度3％～5％的七氟醚,余同P组.麻醉维持P组泵注丙泊酚6～8 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.05～0.10μg·kg-1·min-1,S组泵注等量的瑞芬太尼和吸入挥发罐浓度为1.5％～2.0％的七氟醚.检测诱导前和麻醉后2h血清和红细胞中NO、NO2-、NO3-和黄嘌呤氧化酶(XOD)的浓度及变化.结果 与诱导前比较,P组和S组麻醉后2h红细胞NO和XOD浓度明显升高(P＜0.05),同时NO3-和NO2-浓度明显降低(P＜0.05),血清中NO、NO2-和NO3-水平均明显降低(P＜0.05),XOD水平均明显增加(P＜0.05).与P组比较,S组麻醉后2h血清中NO、NO3-水平明显降低(P＜0.05).红细胞中,两组诱导前以及S组麻醉后2 hNO与XOD呈明显线性相关.结论 耳鼻咽喉手术全麻患者术中红细胞NO生成增加,丙泊酚比七氟醚影响显著;而血清NO降低,七氟醚比丙泊酚影响显著,其机制可能与XOD的增加有关.

糖尿病大鼠睾丸组织黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶和线粒体琥珀酸脱氢酶的变化和灵芝孢子粉的干预

目的:探讨糖尿病大鼠睾丸组织黄嘌呤氧化酶(XOD)、髓过氧化物酶(MPO)和线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)的变化及灵芝孢子粉对睾丸组织的保护作用. 方法:将清洁级Wistar大鼠50只,随机分成3组(对照组10只、模型组20只、灵芝孢子粉组20只).模型组及灵芝孢子粉组以25 mg/kg的剂量一次性腹腔注射2%链脲佐菌素,对照组腹腔注射等量柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液.正常饮食喂养2周后,进行糖耐量试验,模型组和灵芝孢子粉组糖耐量异常者保留,余去除,并改喂高脂高糖饮食,灵芝孢子粉组另加灵芝孢子粉[250 mg/(kg·d)]持续10周,动物均单独喂养,实验结束前1 d做糖耐量试验,取睾丸.检测睾丸组织XOD、MPO和线粒体SDH. 结果:模型组睾丸组织的SDH较对照组和灵芝孢子粉组明显降低(P＜0.05),而XOD和MPO明显高于对照组和灵芝孢子粉组(P＜0.05).模型组生精小管层次不清,精子生成量减少或消失,管腔不规则,腔周围纤维组织(间质)增生,基膜增厚,血管壁纤维组织样增生硬化.灵芝孢子粉组生精小管层次比较清析,管腔规则,有大量精子生成,间质无增生,血管基膜增生硬化不明显. 结论:灵芝孢子粉能减少自由基对睾丸组织的损伤,提高SDH活性,从而对糖尿病大鼠睾丸组织起保护作用.

过敏性紫癜患者血清丙二醛、总抗氧化能力和黄嘌呤氧化酶检测及意义

目的:检测过敏性紫癜(HSP)患者血清丙二醛(MDA)水平、总抗氧化能力(T-AOC)及黄嘌呤氧化酶(XOD)活性的变化,并观察其与HSP病情的关系.方法:应用比色法检测36例患者血清MDA的水平、T-AOC及XOD活性.16名健康儿童作对照.结果:与对照组相比,HSP患者急性期MDA水平和XOD活性明显升高,T-AOC明显降低,差异有统计学意义(P<0.01);且患者病情临床评分与MDA水平呈显著正相关(P<0.05),与T-AOC活性呈显著负相关(P<0.01).结论:检测HSP患者血清中MDA水平及T-AOC活性变化能反映HSP患者的氧化应激状态;可作为评估HSP患者病情的指标.

姜黄降尿酸作用的实验研究

采用次黄嘌呤和氧嗪酸钾诱导的小鼠高尿酸模型,分别给予不同荆量姜黄醇提物,以小鼠血清尿酸(SUA),肝脏黄嘌吟氧化酶活性(XOD),尿液尿酸(UUA)排泄量等为指标.结果,姜黄高剂量醇提物具有显著的降低SUA、抑制XOD活性、促进UUA排泄量的作用.表明姜黄可通过抑制尿酸生成与促进尿酸排泄的双重途径而达到降低血清尿酸.

抗痛风药Febuxostat

高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致,它是诱发痛风的危险的因素.使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一,这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂.但是,促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人,而具正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化;别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂,但它仅用于下列3种病人:促尿酸尿药不能使其血内尿酸浓度低于70 mg/L的病人、对促尿酸尿药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人,而且别嘌醇有明显的不良反应,如肝炎、肾病和过敏反应等.