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HIV蛋白酶抑制剂研究新进展
AIDS对人类的威胁日趋严重,在众多抗病毒药物中,蛋白酶抑制剂是重要的一员.在临床应用中,蛋白酶抑制剂能延长患者的生命,也不可避免的产生副作用和耐药性.近几年来,对其作用机理的认识在不断深入,并在此基础上开发出了一些新药,提出了一些有突破性的新思路.本文拟对此作一简要总结.
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HIV-1整合酶:艾滋病治疗的新靶点
目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉,活性更强的抗HIV药物仍在继续,以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点,美国食品与药品管理局(FDA)批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物.目前对HIV的治疗主要是采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用的联合疗法.但此种方法不能完全清除病毒,停药后产生反跳,病情反复.HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体,病毒在体内长期潜伏.整合酶是HIV自身特有的酶,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点.本文主要介绍HIV-1整合酶的结构,在病毒复制过程中的功能,以及整合酶抑制剂作为抗HIV药物设计靶点的研究进展.
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那些年,一直疯传的肿瘤“忌口”、“宜口”都是错的!
“忌口”一:乳腺癌患者不能吃豆制品.正解:豆浆是乳腺癌患者的福音.天然大豆食物(如豆腐、豆浆及其他制品)含有大豆异黄酮,但含量并不高,起作用的异黄酮仅为女性荷尔蒙的1/1000~1/100而已,不足以改变体内雌激素的总体水平.另外,大豆中除了大豆异黄酮,还有植酸、蛋白酶抑制剂、凝集素等成分,它们都有抑制癌细胞增殖的作用.
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抗生育中草药的抗HIV研究现状和展望
近年来,抗HIV药物的研究有了很大的发展,目前美国食品及药品管理局(FDA)已经批准了至少29种用于治疗HIV感染的抗病毒药物[1],主要包括3大类:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs),非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)及蛋白酶抑制剂(PIs),它们通过抑制HIV病毒的逆转录酶和蛋白酶发挥抗HIV活性.
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逆转录酶和蛋白酶抑制剂在治疗艾滋病中的应用分析
目前抗艾滋病病毒药物的研究越来越受到重视,随着医药研究技术的发展,众多新型的抗艾滋病研究药物出现,其中上市的药物主要包括逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂,但是这些药物由于耐药性、服药次数、药物毒副作用等限制了其在临床上的推广应用,因而需要在原有药物基础上加强对抗艾滋病病毒药物的研究,以减少药物的耐药性,并且寻找服用方便的药物.
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具有蛋白酶抑制剂活性成分中药的筛选
蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitor,PI)泛指具有抑制胰蛋白酶活性作用的一类物质,广泛存在于动、植物和微生物中.蛋白酶抑制剂在体内能与相应蛋白酶的活性部位和变构部位结合,抑制酶的催化活性或阻止酶原转化为有活性的酶,使体内蛋白酶抑制剂.蛋白水解酶形成一定的动态平衡,在生物的生理体系以及一系列的生理病理过程中起着关键性的调控作用,是生物体内免疫系统的重要组成部分[1].
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CD147、MMP-2和TIMP-2在皮肤鳞状细胞癌中的表达
皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma SCC)是常见的皮肤癌之一.近年来对细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(Extracellular matrix metalloprotease inducer fac tor),基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和基质金属蛋白酶抑制剂-2(Tissue inhibitor of metallopro-tease-2,TIMP-2)在肿瘤中作用的研究已成为肿瘤研究热点之一.
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放免法同时测定糜酶转基因小鼠心脏中血管紧张素转换酶及糜酶样活性
为研究糜酶的功能,本文利用蛋白酶抑制剂Lisinopril、Aprotinin及EDTA结合放射免疫分析的方法同时测定了糜酶转基因小鼠心脏组织中血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)及糜酶样活性.结果显示转基因小鼠心脏组织中糜酶比活力(0.274±0.071U/mg蛋白)较对照(0.152±0.021U/mg蛋白)显著升高,而ACE比活力不变(分别为0.172±0.029U/mg蛋白和0.177±0.019U/mg蛋白).同时测定出转基因小鼠心脏局部血管紧张素 II(angiotensinII,Ang II)含量(1984±184pg/g心脏组织)为对照(568±88pg/g心脏组织)的3倍.表明糜酶转基因小鼠心脏中可表达糜酶且糜酶能催化Ang II 的生成,而蛋白酶抑制剂结合放免分析是一种快速、灵敏的检测ACE及糜酶样活性的方法.
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胱抑素C与心血管疾病的关系
胱抑素C(Cystatin C)是一种低分子量的分泌性蛋白质,与肾小球滤过率(GFR)密切相关,是肾小球滤过功能的一个理想指标.作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,胱抑素C与同型半胱氨酸、组织蛋白酶等相互作用,而参与了动脉粥样硬化、动脉瘤及心肌梗塞等心血管疾病的病理过程.
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组织因子途径抑制物-2的结构及其生物学作用研究进展
蛋白水解失调是机体许多病理过程的主要特征,例如癌症、动脉粥样硬化和炎症等.蛋白酶抑制剂在血液凝集、补体固定、纤维蛋白溶解、受精和胚胎形成等多种生物学过程中均发挥重要的调控作用[1].
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抗HIV-1活性化合物作用靶点的快速判断方法
目前,艾滋病的防治工作主要依靠抗HIV-1药物,临床使用的抗HIV药物主要是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂.逆转录酶抑制剂包括核苷类逆转录酶抑制剂( NRTI),如Zidovudine (AZT)、Lamivudine (3TC)、Emtricitabine(FTC)等,非核苷炎逆转录酶抑制剂( NNRTI),如Efavirenz (EFV)、Nevirapine( NVP)、Delavirdine( DLV)等.,蛋白酶抑制剂主要有Ritanovir (RTV)、Saquinavir (SQV)、Indinavir( IDV)等.融合抑制剂主要有 Enfuvirtide (T20).整合酶抑制剂主要有 Elvitegravir (GS- 9137)和Raltegravir(MK-0518) [1-2].
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蛋白酶抑制剂对重症脓毒症患者的疗效及作用机制
细胞因子在脓毒症的病理生理过程中起决定性作用.本研究通过观察乌司他丁对重症脓毒症患者的疗效和安全性及其对细胞因子的影响,以探讨其作用机制.
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大剂量山莨菪碱联合乌司他丁治疗重症胰腺炎
目的 研究大剂量山莨菪碱联合乌司他丁对急性胰腺炎大鼠的治疗效果.方法 健康成年SD大鼠100只,实验前12 h禁食,自由饮水,随机(随机数字法)分为5组:健康对照组、SAP组、SAP+乌司他丁治疗对照组、SAP+山莨菪碱治疗组、SAP乌司他丁加大剂量山莨菪碱治疗组各20只.观察各组大鼠的淀粉酶、磷脂酶A2、内毒素检测结果和组织学变化.另外再取SD大鼠60只,随机分为3组:SAP组、SAP+乌司他丁治疗对照组、SAP+乌司他丁及大剂量山莨菪碱治疗组,制作方法同前,观察生存情况.结果 SAP的血淀粉酶、PLA2、内毒素水平比三个治疗组明显升高(P<0.05),同时组织学破坏严重;而其他三个治疗组的各项指标明显降低,单独应用山莨菪碱治疗SAP也有一定效果,其中以SAP+ UTI+ 654-2组明显,病理学改变也轻,生存时间也是长.结论 山莨菪碱能够有效松弛Oddi括约肌,乌司他丁属蛋白酶抑制剂,对多种酶有抑制作用,联合应用可抑制SAP的炎性介质过度表达,对治疗SAP具有创新意义.
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蛋白酶抑制剂和激素对肺损伤保护作用的比较
目的 探讨并比较蛋白酶抑制剂和激素对内毒素性急性肺损伤的保护作用,为临床药物的选择提供依据.方法 新西兰大白兔32只,随机(随机数字法)分为对照组(C组)、内毒素组(L组)、乌司他丁组(U组)和地塞米松组(D组),每组8只.除C组外,其他组均经耳缘静脉给予内毒素(600μg/kg),U、D组在给予内毒素同时分别静脉注射乌司他丁(100000 U/kg)、地塞米松(5 mg/kg).4h后测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)及一氧化氮(NO)水平,行动脉血气分析,取肺组织观察大体标本形态和光镜下的组织病理形态,测定肺组织湿/干质量比值(W/D)、髓过氧化物酶(MPO)活性、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)活性.数据采用单因素方差分析(SNK-q检验),以P<0.05为差异有统计学意义.结果 光镜下见C组肺组织学正常,L组肺间质弥漫性出血、肺泡腔内可见大量粒细胞聚集、浸润,并可见弥漫性肺泡间隔增厚,而U,D组上述病理表现明显减轻.U,D组与L组相比较兔肺组织湿/干质量比[(5.02±0.11),(4.93 ±0.13)vs.(5.37±0.29)],MPO[(0.51±0.05),(0.54 ±0.07)vs.(0.82±0.09)],MDA[(0.82±0.05),(0.81±0.04)vs.(0.96±0.05)]以及血清NO水平[(296.2±11.7),(291.7±15.8)vs.(351.8±19.6)]和TNF-α[D组(2.021±0.122)vs.L组(4.999±0.139)]明显降低、SOD活性[(120.3±6.1),(122.6±3.5)vs.(105.1±8.5)]明显增强、动脉血气中pH[(7.30 ±0.23),(7.30±0.17)vs.(7.22±0.45)]和PaO_2[(101.9±6.8),(102.5±4.7)vs.(80.3±3.3)]明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);而U组与D组上述指标相比较,差异无统计学意义(P>0.05);U,D组与L组相比较PaCO_2[(37.0±3.3),(37.6±3.0)vs.(34.8±2.3)],差异无统计学意义(P>0.05).结论 乌司他丁对内毒素性急性肺损伤的保护作用与地塞米松相当,在临床上可替代地塞米松以减少其副作用.
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感染
马里兰急诊医学必知
( Maryland Emergency Medicine Pearls)
HIV与动脉粥样硬化
Semhar Tewelde
抗逆转录病毒治疗的进展显著增加了HIV患者的预期寿命, AIDS相关的死亡自从2005年达到高峰后目前已下降了30%。 HIV感染使机体倾向于一种慢性炎症及免疫失调状态,随后的高效抗逆转录病毒疗法( HAART)也可导致代谢改变及血脂异常。在高效抗逆转录治疗后期,冠状动脉疾病被认为是导致HIV病毒感染患者心的主要原因,已超过以前常见的病因,心肌炎及机会性感染。除年龄小外,冠状动脉疾病在HIV感染患者中的表现与一般人群大致相同,一些抗逆转录病毒的特异度蛋白酶抑制剂通常与脂质代谢紊乱有关,并使HIV感染患者的病情进一步复杂化。近的研究指出, C-C趋化因子受体5( CCR5)拮抗剂已成为抗逆转录药物治疗以及抗动脉粥样硬化的潜在靶点,但需要更多的研究。 -
乌司他丁的药理及临床应用
乌司他丁又称尿抑制素,自1909年被Beuer等首次报道以来,许多学者对其进行了多方面的研究.20世纪80年代初,日本科学家对其进行了生化、药理、提纯、临床应用等多领域的研究,并于1985年正式上市应用于临床.乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂(UTI),其分解形成的低分子成分也具有很强的抑制水解酶的作用[1];临床上主要用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以及全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等.笔者就乌司他丁的药理作用和临床应用作一综述.
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乌司他丁对内毒素休克大鼠器官功能的保护作用
目的 探讨蛋白酶抑制剂对于内毒素所致大鼠休克时器官功能的保护作用及其可能的机制.方法 健康雄性Wistar大鼠共48只,分为两部分,每一部分24只,分为三组.其中第一部分设:生理盐水对照组(C组,n=6);内毒素组(E组,n=10),尾静脉注射内毒素5 mg/kg(lipopolysaccharide,LPS O55:B5);蛋白酶抑制剂组(U组,n=8),尾静脉给与LPS 5 mg/kg,同时分别给予腹腔注射蛋白酶抑制剂乌司他丁10万U/kg.第二部分三组给药方法相同,不取组织和血标本,仅观察2 h血压及24 h死亡率.第一部分三组动物2 h采集血、尿标本及肺组织,分别测定肺组织湿/干重比值及髓过氧化物酶(MPO)、脂质过氧化代谢产物水平(丙二醛MDA和共轭二烯C-diense),测定动脉血气、血乳酸(Lactic acid)和内皮素(ET)水平、血浆肌酐(SCr)及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平.结果 U组血压低于C组[(99.16±6.91 vs 120.5±3.41)mmHg](P<0.001)而高于E组[(99.16±6.91 vs 75±4.16)mmHg](P<0.001);血气分析示PaO2 U组高于E组[(112.8±4.83 vs 82.8±4.03)mmHg](P<0.01);肺湿/干重U组明显低于E组(5.0±0.05vs5.41±0.06)(P<0.001);肺组织MPO活性,U组明显低于E组[(119.40±11.32 vs 152.90±8.41)u/g.w.w](P<0.001),肺组织脂质过氧化物水平U组较E组明显降低[(MDA 51.26±5.56 vs 73.95±4.62;C-diense 7.59±0.84 vs 10.96±0.81)nmol/g.w.w](P<0.01);尿NAG与血浆肌酐水平U组明显低于E组分别为[(122.56±14.33 vs 337.67±16.52)IU/L及(56.21±4.77 vs 115.67±5.95)μmol/L](P<0.001);血浆乳酸水平U组较E组降低[(4.03±0.11vs 5.90±0.14)mmol/L](P<0.001);血浆内皮素水平U组较E组降低[(633.27±93.27 vs 948.23±103.45)pg/ml](P<0.05),U组大鼠死亡率有下降趋势.结论 蛋白酶抑制剂乌司他丁对内毒素所致休克大鼠的多器官功能损害具有一定的保护作用.
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HIV蛋白酶抑制剂的抗白念珠菌作用
由白念珠菌引起的口咽念珠菌病是HIV感染者常见的机会感染.自从应用高效抗逆转录病毒治疗以来,HIV感染者口咽念珠菌病的发生率明显下降.HAART降低口咽念珠菌病发病率不仅是由于改善了患者的免疫力,而且还由于HAART中的蛋白酶抑制剂抑制了白念珠菌分泌型天冬氨酸蛋白酶的活性、形态转换及其生长过程而发挥其抗念珠菌的作用.本文综述了PI抗白念珠菌的机制.
关键词: 白念珠菌 蛋白酶抑制剂 天冬氨酸蛋白酶 高效抗逆转录病毒治疗 人类免疫缺陷病毒 -
重症急性胰腺炎的介入治疗
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是临床上常见的严重急腹症之一,发病急骤,临床过程凶险,是当前胰腺外科的难点之一.近年来,SAP发病日趋增多,上升至15~30,若诊治不及时或不得法,死亡率可高达40~70%,24~48 h内发生休克或多脏器衰竭者,死亡率高达80%以上.
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健康成人血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与性别及年龄的相关性研究
肾脏的主要功能是排泄代谢产物及调节水、电解质、酸碱平衡,以维持机体内环境的稳定.主要通过肾小球的滤过以及肾小管的重吸收和分泌功能来完成的,其中肾小球的滤过功能起着尤为重要的作用.