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老年性痴呆动物模型的制作与选择
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),又称老年性痴呆,是一种以进行性痴呆(记忆减退、认知障碍以及人格改变)为临床特征,以大脑皮质和海马区域出现细胞外老年斑(senile plaque,SP)、细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)和营养不良性轴突的改变为病理特征的神经变性疾病.
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快速眼动睡眠剥夺诱导大鼠皮质和海马及延髓caspase-12的表达
目的 观察不同时间快速眼动睡眠剥夺(SD)对大鼠皮质、海马及延髓内质网凋亡因子caspase-12的表达影响.方法 将80只雄性Wistar大鼠分为SD组(40只)、SD后恢复睡眠组(RS组,20只)、对照组(20只);其中SD组又分为SD 1、3,5、7天亚组,Rs组又分为RS 6、12 h亚组;对照组又分为实验环境对照组(TC组)和正常睡眠对照组(CC组).采用改良多平台SD法、免疫组织化学法、Western blot及RT-PCR检测脑组织中caspase-12表达分布规律及时空变化;TUNEL法检测凋亡细胞分布.结果 RT-PCR检测大鼠快速眼动SD 1天caspase-12有表达并呈逐渐上升趋势,7天达高峰,RS 6、12 h及TC组和CC组无caspase-12表达.免疫组织化学及Western blot检测发现,SD 1、3天激活的caspase-12表达增加(P＜0.05),5,7天及RS组、TC组和CC组无激活的caspase-12表达.上述变化海马区明显,皮质区次之,延髓区无改变.TUNEL检测SD 1、3天凋亡细胞海马区多(P＜0.05),皮质和延髓区次之.结论 SD启动了内质网凋亡通路,并随SD的终止而终止.SD可能是造成脑组织损害的机制之一,海马区对sD导致的脑损害敏感.
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缺血预处理对大鼠大脑皮质晚期糖基化终末产物受体和Toll样受体4的影响
目的 观察脑缺血预处理(CIP)对大鼠大脑皮质晚期糖基化终末产物受体(RAGE)和Toll样受体4(TLR4)的表达变化.方法 将108只SPF级SD健康雄性大鼠随机分为CIP组、缺血再灌注(I/R)组和假手术纽(Sham 组),每组36只;大鼠建立大脑中动脉栓塞模型后,每组随机选6只于再灌注1d时处死,采用TTC法检测脑梗死体积,之后于再灌注后12h,1、2、3和7d共5个时间点处死大鼠,每个时间点6只,通过RT-PCR法测定RAGE和TLR4 mRNA表达.结果 CIP组大鼠在12h、1、2、3和7d的神经功能行为缺损评分较I/R组明显减低(P＜0.05,P＜0.01).CIP组1d脑梗死体积明显低于I/R组[(19.04±1.65)％ vs (34.55±4.78)％,P＜0.05].CIP、组和I/R组RAGE、TLR4 mRNA表达均显著高于Sham组(P＜0.05),均于1d时达高峰,随再灌注时间延长,两者表达逐渐下降,CIP组较I/R组表达均明显降低(P＜0.05).结论 CIP可使大脑产生缺血耐受,其机制可能与下调I/R损伤时RAGE和TLR4的表达有关.
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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征大鼠皮质海马损害及机制研究
目的 通过建立大鼠阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)模型,探讨OSAS与缺血性脑卒中的相关性.方法 清洁级Wistar大鼠20只,随机分为正常对照组和OSAS组,各10只.OSAS组大鼠咽腔多点注射透明质酸钠凝胶建立OSAS模型,并监测脑电、口鼻气流及血氧;检测2组血C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(Fib)、同型半胱氨酸(Hcy)水平;HE染色法观察大鼠皮质及海马结构.结果 OSAS组大鼠CRP、Fib较正常对照组明显升高(P<0.05),2组Hcy水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);CRP和Fib与平均血氧饱和度呈负相关(r=-0.802,-0.867,P<0.05),与睡眠呼吸暂停指数呈正相关(r=0.874,0.941,P<0.05).OSAS组大鼠脑组织HE染色皮质及海马区有神经元缺失、排列紊乱及脑小血管增生.结论 OSAS大鼠CRP、Fib水平升高,皮质海马区神经元形态学发生变化,可能是OSAS发生缺血性脑卒中的发病机制.
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纳洛酮对缺氧大鼠皮质神经元细胞线粒体膜电位的影响
目的观察缺氧对大鼠皮质神经元细胞线粒体膜电位的影响及纳洛酮的保护作用.方法取体外培养12天的Wistar大鼠皮质神经元细胞,随机分为正常对照组、缺氧组、缺氧加纳洛酮组,缺氧6 h后在常氧下继续培养24h.用流式细胞仪检测不同时间段培养的神经元细胞线粒体膜电位.结果缺氧能诱导神经元细胞线粒体膜电位明显降低.纳洛酮组皮质神经元细胞在缺氧6 h及再复氧24 h后细胞线粒体膜电位明显高于缺氧组(P＜0.01).结论纳洛酮可改善缺氧诱导的大鼠皮质神经元细胞线粒体膜电位降低,对神经元细胞具有保护作用.
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快速眼动睡眠剥夺引起大鼠皮质PERK活化及药物干预
目的 观察不同时间快速眼动睡眠剥夺引起大鼠皮质PERK活化和磷酸化elF2α蛋白表达的变化以及依达拉奉干预的作用. 方法 将60只Sprague-Dawle大鼠随机分为正常对照组(5只),环境对照组(5只)和睡眠剥夺组(50只).其中睡眠剥夺组又分为模型组,生理盐水组和依达拉奉组3个亚组.采用改良多平台睡眠剥夺法建立大鼠快速眼动睡眠剥夺模型,通过Western blot技术观察快速眼动睡眠剥夺后大鼠额叶PERK活化和磷酸化elF2α蛋白表达的变化规律,并考察依达拉奉对这些指标的影响. 结果 与正常对照组和环境对照组比较,不同时间快速眼动睡眠剥夺后大鼠皮质激活了磷酸化的PERK和磷酸化elF2α蛋白表达,表达水平显示了先升后降的变化规律.依达拉奉干预后两指标明显下降(P＜0.01). 结论 睡眠剥夺启动了内质网应激反应过程中未折叠蛋白应答通路之一,依达拉奉可能是通过减轻内质网应激而起到脑保护作用.
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氟桂利嗪对原代培养大鼠皮质神经元钠离子通道电流的影响
目的：探讨氟桂利嗪对大鼠皮质神经元电压门控钠离子通道电流的影响及机制。方法选择孕17～18 d SD胎鼠培养皮质神经元，应用全细胞记录式膜片钳技术记录神经元钠离子通道电流，先加入0．1、1．0、10．0和100.0μmol/L氟桂利嗪刺激，后续实验使用1μmol/L氟桂利嗪刺激，比较加药前后钠电流相关曲线的变化。结果0．1、1．0、10．0和100．0μmol/L氟桂利嗪对峰值电流抑制率分别为（14．70±4．39）％，（43．48±3．21）％，（61．91±7．41）％和（77．01±5．80）％，差异有统计学意义（ P＜0．05），氟桂利嗪达到半数大抑制率时的药物浓度为0．94μmol/L。与加药前比较，加药后钠电流失活曲线向超极化方向移动了17．03 mV ；钠通道复活时间常数由（7．51±0．05）ms增至（19.46±0．03）ms ，差异有统计学意义（P＜0．05）；10 Hz、50 Hz脉冲频率下，加药后钠电流较加药前减少幅度分别为[（21．63±7．36）％至（9．44±5．13）％]和[（45．83±10．04）％至（12．56±6.72）％，P＜0．05]。结论氟桂利嗪对皮质神经元钠电流的抑制效应，或能解释其预防偏头痛发作的另一可能机制。
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黄芩茎叶总黄酮对缺血再灌注大脑皮质神经元和突触超微结构的保护作用
目的 探讨黄芩茎叶总黄酮(SSTF)对大鼠缺血再灌注大脑皮质神经元突触超微结构的保护作用.方法雄性SD大鼠20只,随机分为假手术组、模型组、SSTF组[SSTF 100 mg/(kg·d)]和尼莫地平组[尼莫地平1 mg/(kg·d)],每组5只.造模前1周给药,后3组建立大脑中动脉局灶性脑缺血再灌注模型,Longa法行神经功能缺损评分,电镜观察大脑皮质缺血区神经元和突触的超微结构变化.结果 模型组大鼠神经功能缺损评分(2.81±0.96)分,神经元和突触超微结构破坏;与模型组比较,SSTF组神经功能缺损评分降低,为(1.48±0.98)分,P＜0.05,神经元和突触超微结构较明显好转,大部分突触超微结构趋于正常,尼莫地平组变化与SSTF组接近(P＞0.05).结论SSTF可通过减轻大脑皮质神经元和突触超微结构损伤,保护缺血再灌注脑神经功能.
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静息态功能磁共振脑功能连接个体差异的研究进展
随着医学影像技术的发展,静息态功能MRI对认知科学、中枢神经系统疾病的相关研究发挥重要价值.认知和行为的个体差异与大脑功能连接的差异相关,而个体差异对于个体化诊断和治疗具有重要意义.近年来静息态功能MRI成为研究热点之一,与任务态脑功能成像不同,该技术反映人脑静息状态下的神经活动,不需要任务设置或外部刺激.功能连接反应大脑皮质中不同神经元完成认知任务或者在静息状态下的协调反应机制,主要用于研究脑功能区在各种状态下的协作、协同关系.研究脑功能连接的个体差异有助于揭示个体多样性的形成原因,对基础脑科学和临床研究具有至关重要的意义[1-3].我们就静息态功能MRI的脑功能网络连接个体差异研究进展做一综述.
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脑卒中后吞咽障碍的发生机制研究进展
近年来，随着人口结构老龄化快速增长、不适当的生活方式及过度劳累等因素，引起脑卒中的发病率、致残率及病死率显著升高。脑卒中在世界死亡病因中位居第二，严重威胁人类健康。而脑卒中后有14％～71％的患者发生吞咽障碍，严重影响脑卒中患者的营养摄取、疾病康复及生存质量，严重危害人类的生命安全［1］。吞咽障碍是指吞咽任何液体（包括唾液）和固体食物时出现困难称吞咽障碍。吞咽障碍的临床表现为进食困难，缓慢，多次小口吞咽，咽下梗阻感，进食或饮水呛咳，腺体分泌障碍，并伴有发音费力，不清晰。目前，脑卒中后吞咽障碍在神经内科和康复学科已经得到越来越高的重视。与吞咽相关的任何结构出现异常都会引起吞咽障碍的发生。我们就脑卒中后吞咽障碍的发生机制以及近年来的相关文献进行如下综述。
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重复经颅磁刺激治疗帕金森病疗效的影响因素
经颅磁刺激(TMS),自1985年Barker等首先创立并用于人脑皮质功能研究以来,已逐步发展成为一种安全、简便、副作用小以及适应证较广的神经调控治疗新方法[1].1994年Pascual-Leone等首次将其用于帕金森病(PD)治疗发现,给予初级运动皮质(M1)阈下高频TMS后,PD患者运动症状可明显改善.但TMS对PD的治疗仍处于研究探索阶段:以往认为,TMS感应磁场穿透力有限,刺激深度只能达到1.5～3 cm的浅层大脑皮质,而近年来,随着对脑网络的深入研究,刺激线圈的改良及刺激模式的调整,对深部神经核团的调控也可以实现,尤其是重复经颅磁刺激(rTMS),其神经调控作用可维持相对较长时间,在临床上更为常用[2-4].现就当前关于rTMS治疗PD疗效的影响因素研究进展加以综述,旨在为其临床应用及后续研究提供参考.
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环氧合酶2与神经系统疾病
环氧合酶（cyclooxygenase ，COX）又被称为前列腺素过氧化物合成酶，发现于19世纪90年代，是催化花生四烯酸（arachidonic acid ，AA ）合成各种前列腺素类（prostaglan‐dins ，PGS）及血栓素类的限速酶。研究表明，COX存在3种同工酶，即COX‐1、COX‐2、COX‐3。COX‐1在人体组织和细胞的表达相对恒定，参与人体正常功能的维持，属于结构性酶；COX‐2在生理状态下不表达，为“迅速反应基因”，在一定的诱导条件下，可表达于大多数的组织和细胞，COX‐2属于诱导性酶；目前COX‐3的研究报道尚不多见，其在人体的具体作用及机制尚不清楚。有研究表明，COX‐1、COX‐2在神经系统中均有表达，COX‐2主要在大脑皮质、海马和杏仁核神经元树突棘表达［1］。近年来，随着COX‐2相关方面研究的进展，COX‐2在神经系统疾病发生发展中的作用也越来越得到重视，现就COX‐2与神经系统相关疾病的研究进展进行综述。
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散发型克罗伊茨费尔特雅各布病的脑电图分析
目的 探讨散发型克罗伊茨费尔特-雅各布病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease,sCJD)患者脑电图的变化特点.方法 回顾性分析2009年1月～2015年10月在我院神经内科接受治疗的sCJD患者9例,其中男性6例,女性3例,年龄61～73(64.7±2.4)岁,按发病的病程分为A组:病程＜2个月(4例),B组:病程2～9个月(4例),C组:病程＞9个月(1例).收集所有患者的临床表现、脑电图、脑脊液及头颅MRI检查结果,寻找脑电图的变化规律.结果 A组患者脑电图检查主要表现为脑电图背景波变慢,α节律解体,背景波不规则慢化,弥散性多形性慢波,背景波广泛性θ及δ波,呈低中幅波,MRI检查未见明显异常;B组患者脑电图检查,背景波为低波幅慢波,背景活动逐步解体,慢波基础上可见局限性尖波或棘波,MRI检查DWI大脑皮质或基底节明显异常高信号;C组患者脑电图示周期性三相波,MRI检查双侧大脑皮质异常高信号影.结论 sCJD患者脑电图的变化为sCJD的诊断提供了重要手段,在急早期脑电图即可出现异常改变.
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阿尔茨海默病患者血小板线粒体呼吸功能的研究
研究表明,阿尔茨海默病(AD)患者大脑皮质局部耗氧量降低,对葡萄糖的摄取率下降[1,2],我们的研究结果也显示,AD患者血小板线粒体膜谷氨酸活性明显下降[3].本研究拟通过观察AD患者血小板线粒体呼吸率和控制率变化和复合物活性,进一步探讨线粒体呼吸功能改变在AD发病中的作用.
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后皮质萎缩临床和影像学特点分析
目的 探讨后皮质萎缩(PCA)的临床及影像学特点. 方法 对5例PCA患者的临床、神经心理量表及核磁共振、18F-脱氧葡萄糖(FDG)及11C-匹兹堡化合物B(PIB)正电子发射断层(PET)显像进行分析,并与6例早发典型的阿尔茨海默病(AD)进行比较. 结果 PCA患者早期症状主要为视空间障碍、视觉失认、失用、方向感缺失、失写及失算.神经心理量表提示视空间结构、书写、计算力受累突出.PCA组较典型AD组后部皮层萎缩明显(P＜0.05),轻度痴呆患者典型AD组较PCA组颞叶内侧萎缩(MTA)明显,但中度痴呆患者均表现为明显萎缩,两组比较差异无统计学意义.FDG PET提示右侧为著的颞顶枕联合区低代谢,额叶受累较轻.PCA组较典型AD组患者枕叶代谢减低,尤其在右枕(BA18,19,37).基于体素水平自动化分析结果显示PCA和典型AD患者PIB平均摄取率(SUVR)在下顶叶、颞叶外侧、额中回、前额内侧皮质、后扣带回和(或)楔前叶、枕叶、辅助运动区和纹状体增高(1.6～2.6,正常对照1.1～1.2,P＜0.05).PCA和典型AD患者比较PIB SUVR在所有感兴趣区差异无统计学意义(P＞0.05). 结论 PCA以视觉障碍、失用、顶叶皮层萎缩、右侧为著的颞顶枕联合区低代谢为主要特点,皮层淀粉样蛋白沉积与典型早发阿尔茨海默病相似.
关键词： 萎缩 大脑皮质 阿尔茨海默病 正电子发射断层显像术 氟脱氧葡萄糖F18 -
BALB/c小鼠衰老过程中大脑皮质组织基因表达的改变
目的鉴别和克隆小鼠衰老相关基因,为揭示人体衰老机制提供线索. 方法利用改进逆转录-多聚酶链反应 (DDRT-PCR) 技术分析了4月龄和24月龄BALB/c小鼠大脑皮质组织中mRNA的差异表达. 结果确定了42个差异表达cDNA片段,在衰老小鼠中表达上调和下调者各21个.其中17个为已知编码蛋白功能的基因片段,12个为已知基因序列但未知功能的基因片段,13个可能为新基因片段.在已知蛋白功能的基因中,与氧化应激、能量产生和蛋白质代谢等相关的基因分别为2个、3个和4个,此外还有参与细胞凋亡、神经退行性变和生长发育调节等基因表达的改变. 结论小鼠衰老可能与机体氧化应激状态、能量产生和蛋白质代谢等的改变有关.
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降压一号对自发性高血压大鼠脑皮质组织的保护
目的 以自发性高血压大鼠为研究对象,观察降压一号对高血压大鼠脑皮质组织的保护作用. 方法 将60只雌雄各半自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)和12只雌雄各半的健康Wistar大鼠,体质量(200±20)g,数字抽签随机分为6组,分别为对照组(健康大鼠)12只;模型组(SHR大鼠)12只;卡托普利组12只5 mg·kg-1·d-1;降压一号低剂量(0.25 g·kg-1·d-1)组12只;降压一号中剂量(0.5 g· kg-1·d-1)组12只;降压一号高剂量(1 g· kg-1·d-1)组12只.在连续服用药物4周后,分别检测各组大鼠颈动脉血压,并将各组大鼠猝死剪取脑组织标本,通过反转录聚合酶链(RT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)对比观察给予降压一号后SHR脑皮质中Bcl-2、Bax、核转录因子(NF) κB P65、氯离子通道(CLC)-2及CLC-3 mRNA的表达.结果 SHR服用降压一号4周后,对各组SHR颈动脉血压测量值分别为低剂量组(182.8±7.3)mmHg(1 mmHg=0.133 kpa),中剂量组(170.3±9.4) mmHg,高剂量组(163.9±10.6)mmHg,模型组(205.4±11.3)mmHg,降压一号可降低SHR血压,且具有量效关系(P＜0.05).降压一号可引起SHR脑皮质细胞促凋亡基因Bax表达下降,而抗凋亡基因Bcl-2的表达水平上升;可增加SHR脑皮质细胞NF-κB P65蛋白的表达.当大鼠发生高血压时,脑组织中的CLC-2和CLC-3的表达水平上升;而给予降压一号后,CLC-2和CLC-3的表达水平下降. 结论 降压一号可能通过改变由于高血压所导致的细胞的代谢性的容积回缩的增强,从而对高血压引起的细胞的损伤起到一定的保护作用.
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滋肾组方对痴呆大鼠行为学和大脑皮质及海马组织细胞凋亡相关基因表达的影响
我们于2007年6月至2007年9月在建立D-半乳糖所致亚急性衰老合并鹅膏蕈氨酸化学损毁Meynert核(迈耐特核)所致老年痴呆复合动物模型的基础上,分析滋肾中药组方对痴呆大鼠行为学及大脑皮质和海马组织细胞凋亡相关基因表达的影响,探讨滋肾中药组方调治老年痴呆的作用机制[1-5].
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关于脑死亡临床诊断标准的刍议
继1959年法国神经外科医师Mollaret和Goulon[1]对严重脑外伤呼吸停止状态提出"超昏迷"的新概念和1968年美国哈佛大学医学院首先提出"脑死亡"命名以来[2], 迄今为止,世界上已有80多个国家以及我国港、台地区颁布了脑死亡法并按脑死亡的临床诊断标准执行.在此期间, 对"脑死亡"的定义曾存在两种不同观点: 脑干死亡和全脑死亡.其实两者并不矛盾, 因脑死亡是一个渐进过程,颅内神经元并非同时步入死亡,其先后顺序为脑干-大脑皮质-海马-下丘脑.脑干死亡是脑死亡的基本条件,故也可以代表脑死亡.不过当前国际上对"脑死亡"定义的共识是[3]:"脑死亡"系指枕骨大孔以上颅腔内(包括颈髓1)全部神经元功能的永久性丧失.遗憾的是,目前各国对脑死亡的临床诊断指标尚缺乏统一的标准,需要进一步取得共识.笔者根据近年来个人在脑死亡临床诊断工作中的经验体会, 提出脑死亡临床诊断指标标准的刍议如下.
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成纤维细胞生长因子及其受体信号调节器官发生(二)
2.9大脑、小脑、垂体和视网膜发生研究证实,FGF2,FGF3,FGF8,FGF10和FGF23及其特异性阻遏物分别参与了胚胎期大脑、小脑和垂体器官的发生.在胚胎的(F)14 d时,将高剂量FGF2注射到小鼠脑室,引起颅盖骨变形,脑室空间扩大和脑皮质疏散.虽未见大脑神经层排列异常,但大脑皮质的上层(Ⅱ/Ⅲ)和下层(Ⅳ-Ⅵ)细胞密度和数量均增加,脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸羟化酶、nestin和微管相关蛋白-2异常或异位表达于大脑皮质的深部区域,很多细胞共表达这些抗原[1].由此说明FGF2在调控胚胎小鼠大脑诱导脑积水、脑形态发生、神经元前体增殖和神经细胞异常分化中扮演重要角色.Lelievre等[2]对胚胎后脑前体细胞的深入研究发现,FGF2通过兴奋垂体腺苷酰环化酶活性肽(PACAP)来抑制后脑前体细胞的生长活性和DNA合成,该抑制作用对PD98059拮抗剂反应迟钝,而完全被蛋白激酶A(PKA)抑制剂H89阻滞.此外,FGF8通过遏制Otx2表达来诱导异位峡部机化中心形成和峡部小脑发育[3].
