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SM－1通过激活前胱天蛋白酶－3诱导人胃腺癌BGC－823细胞凋亡发挥抗肿瘤作用
目的：探讨前胱天蛋白酶（ procaspase）－3激活剂SM－1体内外对人胃癌BGC－823细胞的抗肿瘤作用及初步机制。方法体外MTT法测定SM－1对BGC－823细胞增殖的抑制作用，流式细胞仪分析不同浓度SM－1对BGC－823细胞凋亡率的影响，分别用Western印迹和RT－PCR测定SM－1对胱天蛋白酶（ caspase）－3蛋白和procaspase－3 mRNA表达的影响，采用裸鼠皮下移植瘤模型评价SM－1体内抗肿瘤作用。结果 SM－1体外呈剂量依赖性地抑制BGC－823细胞增殖并诱导其凋亡；SM－1暴露48 h 后， caspase－3蛋白和 procaspase－3 mRNA 表达水平增加；在300 mg／kg剂量下，SM－1对BGC－823皮下移植瘤生长具有明显的抑制作用，其抑制率达到56．3％（ P＜0．05）。结论 SM－1体内外对BGC－823细胞及皮下移植瘤具有较好的抑制作用，其机制主要通过激活procaspase－3诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。
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抗肿瘤活性化合物SM-1的有关物质检查方法研究
目的:建立高效液相色谱法检查SM-1的有关物质,为SM-1质量控制提供参考.方法:采用ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(250 mm x4.6 mm,5μm)为色谱柱,以0.01 mol·L-1磷酸盐缓冲液[(取0.01mol磷酸氢二钾,加水溶解并稀释至1 000 mL,用磷酸调节pH至(7.0±0.02)]为流动相A,以乙腈为流动相B,梯度洗脱,检测波长210 nm(L2、杂质B及自身对照中的SM-1)和325 nm(SM-1、ABT-D、杂质A及未知杂质).结果:在上述色谱条件下,SM-1与各副产物及降解产物均能有效分离,杂质L2、ABT-D、杂质A及杂质B的检测限分别为33,15,40,33 ng· mL-.结论:该方法专属性强、准确、灵敏,可用于SM-1原料药有关物质的检测分析及质量控制.
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SM-1对人肝微粒体细胞色素P450亚型酶的抑制作用
目的 观察SM-1对人肝细胞色素P450酶系统中7种亚型酶活性的影响.方法 在体外将一定浓度的底物或SM-1与人肝微粒体孵育30 min,分为对照组(底物)和实验组(底物和SM-1),以非那西丁、安非他酮、紫杉醇、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、右美沙芬、睾酮为CYP探针底物,应用HPLC法检测各探针底物代谢量,计算抑制率,评价SM-1对人肝微粒体CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4 酶的抑制活性.结果 SM-1对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4的抑制率分别是0.05％、3.37％、0.08％、2.07％、4.20％、-0.15％和10.84％.结论 SM-1对CYP3A4可能有抑制作用,临床用药时应注意因CYP酶抑制引起的药物相互作用.
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基于procaspase-3激活的抗肿瘤活性分子SM-1吸收机制研究
目的：初步探讨新型抗肿瘤活性分子SM-1的吸收特征,为其成药性评价以及剂型设计提供研究基础。方法分别采用Caco-2细胞模型及大鼠在体肠灌流模型研究 SM-1吸收特征,并通过大鼠体内药动学研究综合评价SM-1在体内的吸收程度。结果在10~40 mg · L-1时SM-1的吸收以被动扩散为主,其双向转运过程可能与浓度无关。在25~100 mg·L-1内,SM-1的 Ka 与 Peff 差异无显著性(P >0．05),说明药物吸收无自身浓度抑制作用,SM-1的小肠吸收表现为被动扩散机制,属于高渗透性化合物。 SM-1在十二指肠吸收优于其他肠段(P<0．05),在空肠、回肠、结肠的吸收差异无显著性(P>0．05)。初步药动学研究显示,SM-1在大鼠体内绝对生物利用度为29．3%。结论 SM-1渗透性高,在肠道内吸收良好,且吸收机制主要以被动扩散为主,不受转运蛋白外排作用影响,大鼠体内绝对生物利用度较低。
