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抗肿瘤新药9-硝基喜树碱研究进展
9-硝基喜树碱为新型的口服喜树碱类衍生物,具有明显的抗肿瘤作用,其作用机制与抑制DNA合成的拓扑异构酶Ⅰ有关.本文就9-硝基喜树碱的特点、作用机制、国内外新临床研究及胰腺癌临床研究作一综述.
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DNA拓扑异构酶Ⅰ在小细胞肺癌组织中的表达及其意义
目的 探讨DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)在小细胞肺癌(SCLC)组织中的表达及其临床意义.方法 应用免疫组织化学S-P法,检测50例SCLC组织标本和12例正常肺组织标本中Topo Ⅰ的表达情况.结果 50例SCLC病理组织标本中,39例呈现Topo Ⅰ的细胞核阳性表达,阳性率为78.0%(39/50);4个等级(+、++、+++、++++)的阳性率分别为34.0%(17/50)、18.0%(9/50)、10.0%(5/50)和16.0%(8/50).12例正常肺组织中,3例出现阳性表达,阳性率为25.0%(3/12).SCLC组与正常对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).SCLC临床分期与Topo Ⅰ表达呈正相关关系,随着临床分期的增高,Topo Ⅰ阳性表达愈高.淋巴结转移阴性和阳性患者的Topo Ⅰ表达阳性率分别为44.4%和85.4%,差异有统计学意义(P＜0.05);Topo Ⅰ表达与淋巴结转移相关,但与年龄、性别、吸烟指数、肿瘤大小、肿瘤部位无关(P＞0.05).结论 肿瘤组织细胞中TopoⅠ高表达是Topo Ⅰ抑制剂应用于肿瘤治疗的理论根据,通过检测Topo Ⅰ在SCLC组织中的表达情况,可预测患者是否对化疗药物敏感,提高疗效.
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拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的结构精析
药物作用机理是生物学时代药学、化学、生物学和医学共同关心的领域.研究药物与受体的相互作用模式是揭露药物作用机理的重要途径之一.解析药物分子和受体的X-ray共晶结构,借助分子模拟技术和分子图形软件,可以直观地观察药物与受体在分子级别上的相互作用,揭露作用机理,进行新药设计.熟悉与此相关的文献、了解与此相关的进展、搜集生物大分子结构资源库中的受体结构信息、熟练使用计算机模拟软件以及正确分析药物作用模式是药学、化学、生物学和医学相关专业的本科生、研究生,教师和研究人员必备的知识和技能.及时介绍这些知识和技能是生物学时代教学内容改革的重要任务.为了适应生物学时代医学教育和药学教育教学内容改革需求,本文以抗癌药物与拓扑异构酶Ⅰ的相互作用为示范,诠释熟悉相关文献、了解相关进展、搜集生物大分子结构资源库中受体结构信息、熟悉计算机模拟软件以及分析药物作用模式的过程和技巧,展示教学内容改革的魅力.
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槐定碱对神经胶质瘤U87细胞增殖、侵袭及相关信号通路的影响
目的:探讨槐定碱对神经胶质瘤U87细胞增殖和侵袭的抑制作用以及U87细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ(DNA TOP Ⅰ)、EGFR-酪氨酸激酶(EGFR-TK)、基质金属蛋白酶2(MMP2)和氨肽酶N(APN)活性的影响.方法:将不同浓度槐定碱加入到神经胶质瘤U87细胞株中,利用MTT法测定槐定碱对U87细胞和人脑正常星型胶质HEB细胞生长的抑制作用,酶标仪法检测槐定碱对细胞凋亡蛋白caspase-3活性,采用Transwell小室法分析U87细胞的侵袭能力;采用非放射性NF-κB EMSA试剂盒测定U87细胞中NF-κB表达.结果:随着槐定碱浓度的增加(5、10、25、50、100μmol/L),神经胶质瘤U87细胞生长抑制率不断的增加,但HEB细胞的生长并未受到明显的抑制[(11.23±1.18)％ vs (2.43 ±0.29)％、(22.48±3.21)％ vs (3.65±0.42)％、(43.21 ±4.09)％ vs (4.03±0.55)％、(57.31±5.09)％vs (5.21 ±0.43)％、(77.98±6.98)％ vs (7.22±0.78)％,均P＜O.05];与空白组比较,槐定碱存在下的U87细胞侵袭能力明显降低[(87.43±7.33)％、(65.12±6.16)％、(50.63±4.56)％、(35.32±4.04)％、(23.46±2.32)％ vs(120.32 ±9.32),均P＜0.05].槐定碱对DNA TOP Ⅰ、EGFR-TK、APN和MMP-2的半抑制率IC50分别为(22.43 ±2.21)、(31.25 ±3.09)、(6.32±0.32)和(8.23±0.63) μmol/L,但U87细胞中凋亡蛋白caspase-3活性呈增强趋势;槐定碱能够下调NF-κB信号的表达.结论:低毒性的槐定碱可能通过降低DNA TOP Ⅰ、EGFR-TK、APN和MMP-2活性,并下凋NF-κB信号通路和激活凋亡caspase-3酶联反应的方式,对神经胶质瘤U87细胞的侵袭、增殖和信号通路产生抑制作用.
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羟基喜树碱联合顺铂治疗56例晚期非小细胞肺癌临床报道
羟基喜树碱是一个具有选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的广谱抗癌新药.我们于1999年10月～2005年12月应用羟基喜树碱(HCPT)联合顺铂(DDP)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)56例,取得满意疗效,现报道如下.
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拓扑替康及其联合化疗对卵巢癌细胞系3AO及耐药系3AO/cDDP作用的实验研究
目的:探讨拓扑替康(Topotecan,TPT)及联合化疗对卵巢癌细胞系的治疗效果.方法:将TPT单用或与3种临床上常用的卵巢上皮癌化疗药物顺铂(cDDP)、卡铂(CBP)、VP-16合用,观察人卵巢上皮癌(OEC)细胞系3AO及其顺铂耐药细胞系3AO/cDDP的生长抑制率及耐药指数,药物敏感试验采用MTT法.结果:3AO对cDDP为敏感(P＜0.01);CBP+TPT对3AO的作用优于其他方案(P＜0.05).3AO/cDDP对cDDP耐药,对CBP的耐药性也较强,而对TPT较为敏感(P＜0.01).cDDP、VP-16与TPT联合化疗对3AO/cDDP的抑制率强.结论:TPT对人卵巢癌细胞系3AO和顺铂耐药细胞系3AO/cDDP具有较好的抑制作用,可以作为临床上初发和复发OEC的化疗药物,也可用作第一线药物.
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人参皂苷Rg3对膀胱癌细胞血管生成相关蛋白的表达及癌细胞生长和转移的影响
目的 探讨人参皂苷Rg3对表皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶(EGFR-TPK)和DNA拓扑异构酶Ⅰ(DNA TOPI)的抑制作用,并阐明其对膀胱癌细胞增殖、侵袭和血管生成的抑制作用机制.方法 不同浓度人参皂苷Rg3加入到EGFR-TPK、DNA TOP Ⅰ和人膀胱癌细胞株S637中,用ELISA法研究人参皂苷Rg3对EGFR-TPK和DNA TOP Ⅰ的抑制作用;溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑(MTT)法测定人参皂苷Rg3对人膀胱癌细胞株S637细胞和人正常膀胱上皮细胞(SV-HUC-1)生长的抑制作用;Transwell法检测人参皂苷Rg3对S637细胞侵袭的抑制作用;酶标仪法检测人参皂苷Rg3对细胞凋亡蛋白Caspase-3活性的影响;Western blot法检测人参皂苷Rg3存在下,人膀胱癌细胞株S637中还氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、小窝蛋白-1(CAV-1)及干细胞标志物(SOX-2)的表达.结果 人参皂苷Rg3对EGFR-TPK和DNA TOP Ⅰ(半抑制率IC50分别为35.32±3.12和8.32±1.21 μmol·L-1)、S637细胞生长(半抑制率IC5o为35.11±2.32 μmol· L-1)都具有良好的抑制能力,但对于SV-HUC-1细胞,人参皂苷Rg3则表现了较低的毒性;人参皂苷Rg3与空白对照组比较能够诱导肿瘤细胞穿过滤膜的数量减少(P＜0.01);与空白对照组比较,人参皂苷Rg3能显著提高S637细胞中Caspase 3活性(P＜0.05);人参皂苷Rg3能够下调HIF-1α、COX-2、SOX-2及VEGF的表达,上调CAV-1的表达(P＜ 0.05,P＜ 0.01).结论 低毒性的人参皂苷Rg3通过多靶向的降低EGFR-TPK、DNA TOP Ⅰ活性和HIF-1 α、COX-2、SOX-2及VEGF的表达,上调CAV-1的表达和激活Caspase 3活性的方式,对膀胱肿瘤细胞的侵袭、增殖和血管生成产生抑制作用.
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白藜芦醇靶向DNA拓扑异构酶Ⅰ诱导恶性肝癌细胞凋亡机制的研究
目的 探讨白藜芦醇对HepG2人肝癌细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOP Ⅰ)的活性的影响及对HepG2人肝癌细胞生长的抑制作用.方法 采用MTT法观察白藜芦醇对HepG2人肝癌细胞生长的抑制作用及对LO2人正常肝细胞毒性作用,利用琼脂糖凝胶电泳法测定白藜芦醇对TOPⅠ活性的影响,在此基础上,利用分子对接观察白藜芦醇与TOP Ⅰ的相互作用机制,进一步探讨白藜芦醇对HepG2人肝癌细胞侵袭及其凋亡蛋白Caspase 3活性的影响.结果 白藜芦醇对HepG2人肝癌细胞的生长和转移有抑制作用,半抑制率(IC50)为(9.657±0.93)μmol·L-1,且对LO2人正常肝细胞具有低毒性;琼脂糖凝胶电泳显示白藜芦醇对TOP Ⅰ活性的有较好的抑制作用;分子模拟结果表明,白藜芦醇能够优先结合到TOPⅠ的活性中心附近,并与催化基团ARG364形成氢键;Caspase 3活性检测结果表明,白藜芦醇能显著提高HepG2人肝癌细胞中凋亡蛋白Caspase 3活性(P＜0.01).结论 白藜芦醇能够通过对TOPⅠ的活性起到可逆的竞争性抑制作用,而使肿瘤细胞DNA单链解旋的速率降低,终对诱导了HepG2人肝癌细胞的凋亡起到重要作用.
