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成骨不全症的分子遗传学
成骨不全症又称为脆骨病,是一种以骨骼脆性增加和骨量减少为特征的遗传性疾病.临床表现为反复骨折、蓝色巩膜、听力障碍、牙本质发育不良等.常染色体显性遗传成骨不全主要与骨基质蛋白Ⅰ型胶原合成障碍有关,而常染色体隐性遗传的成骨不全多与Ⅰ型胶原翻译后修饰或钙稳态相关,本文就成骨不全症的分子遗传学进展进行综述.
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骨质疏松症的表观遗传学调控
表观遗传学修饰是指在DNA序列未变化的情况下发生的可遗传的基因表达的变化,主要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNAs、染色质修饰等.骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种常见的骨组织疾病,其特征是骨强度下降和微细结构破坏,患者发生骨折的风险增加,通常是由于新骨形成不足以补偿过度的骨吸收.目前认为表观遗传学调控在OP的发生和发展中起重要意义.表观遗传学修饰广泛参与成骨细胞和破骨细胞分化及成骨-骨细胞转变过程中重要基因表达的调控及成骨细胞和破骨细胞的交互作用.针对表观遗传学机制的药物初步显示了在OP治疗中的前景.
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维生素D信号通路在骨骼稳态维持中的作用
维生素D作为一种重要的类固醇激素在骨骼发育和稳态维持中发挥重要作用。机体从外界获取的维生素D需在体内经过2次羟化转变为活性1，25－二羟基维生素D3，然后与维生素D受体（ vitamin D receptor， VDR）结合后发挥生物学作用。传统观点认为1，25－二羟基维生素D3在体内主要通过内分泌途径作用于肠道和肾脏，通过调节钙磷吸收和重吸收维持矿物质稳态，并因此间接调节骨骼稳态。近年发现1，25－二羟基维生素D3能直接作用于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞等，通过调节其增殖、分化直接调节骨形成与骨吸收，维持骨稳态的平衡。
关键词： 维生素D 1 25-二羟基维生素D3 骨稳态 -
miR－34a调节骨稳态在骨质疏松中的应用前景
miR－34a是一个非编码蛋白的单链小分子RNA，在转录水平上通过碱基配对3’－端非翻译区域抑制靶基因表达，多用于肿瘤学的研究中，可通过下调原癌基因的表达抑制肿瘤细胞生长，近年发现其参与骨代谢过程中骨稳态的调节。 Tgif2通过与DNA结合或与TGFβ激活的Smads相互作用抑制TGFβ基因表达而抑制成骨细胞的增殖，且Tgif2与RNAKL通路形成一个正反馈循环，RNAKL通路诱导的转录因子增加Tgif2活性，Tgif2又反过来促进RNAKL通路中转导因子的活性，从而促进破骨细胞的生长分化，miR－34a主要通过下调Tgif2基因的表达，促进成骨细胞增殖，且miR－34a下调Tgif2表达时，也间接抑制了OPG／RANK／RANKL通路的转导，抑制破骨细胞增殖、分化。同时MiR－34a是肿瘤抑制基因P53常见的转录靶点，P53不仅在转录水平对miR－34a进行调节，而且影响miR－34a前体形成和成熟。 P53、miR－34a及Tgif2三者相互作用，直接影响成骨破骨细胞的增殖与分化，且与多个经典信号通路均有交叉，如OPG／RANK／RANKL 通路、 Wnt／β－catenin经典信号通路，参与经典通路中相关因子的调节，间接影响骨稳态。因此，研究miR－34a如何调节成骨破骨分化及协调细胞内其他调节通路共同维持骨稳态将会成为防治骨质疏松症的重要研究方向。
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间断PTH处理调节骨稳态的分子机制
骨稳态是成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞负责的骨吸收之间的动态平衡.甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)间断处理主要通过增加成骨细胞的数量和活性促进骨形成.体内外研究表明PTH促进骨合成的细胞学机制包括:促进前成骨细胞分化为成骨细胞;抑制脂肪细胞的生成;使骨衬细胞重新激活以及抑制成骨细胞的凋亡.PTH与细胞膜上受体PTHR1(parathyroid hormone receptor 1)结合,通过cAMP/PKA和PLC/PKC传递下游信号.间断PTH促骨合成作用的分子机制虽不完全清楚,但目前已有不少PTH骨合成信号介导分子的研究报道,如IGF1,TGFβ,Wnt以及FGF 等,本文就其研究进展作一综述.
关键词： 甲状旁腺激素(PTH) 骨稳态 骨质疏松 -
关键词：
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骨再生修复中的骨形态发生蛋白信号通路:精准调节与治疗靶点
背景:骨的修复再生是治疗骨类疾病的难点,骨形态发生蛋白具有强大的调控骨量的功能,是调控骨稳态及骨再生的重要蛋白分子.目的:对骨形态发生蛋白信号通路在骨再生修复中的研究进展进行综述.方法:以"骨形态发生蛋白,Smad分子,组织工程,骨缺损,骨修复,骨类疾病,研究进展,bone morphogenetic protein,Smads,Tissue engineering,Bone defect,bone repair,bone disease,Progress in research"为关键词,检索CNKI、PubMed、Elsevier ScienceDirect、Web of Science等数据库1990至2018年发表的与骨形态发生蛋白信号通路及骨再生修复中相关的文献,将所有文章进行初筛后,对保留的文献进一步的归纳和总结分析.结果与讨论:骨形态发生蛋白分子在长骨、软骨、关节以及肌腱的生长发育中均发挥着重要的作用,骨形态发生蛋白2、7已投入临床上应用,用来治疗骨折不愈合、延迟愈合骨不连以及脊柱融合手术等,但骨形态发生蛋白对于骨再生修复中的强大的调控功能仍然值得进行更深一步的研究.骨形态发生蛋白及其相关分子在促进骨再生中取得了巨大进展,实现对骨形态发生蛋白信号的精准调节可能成为治疗骨类疾病的潜在治疗靶点.
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骨稳态中成骨细胞与破骨细胞的阴阳属性
从成骨细胞和破骨细胞来源的同一性,其间存在的生、克、制、化关系,阳性、阴性调控因子,阴阳属性的相对性等方面,阐释骨稳态中成骨细胞、破骨细胞的阴阳属性.认为成骨细胞和破骨细胞在骨稳态内是典型的阴阳关系,成骨细胞及其主导的骨生成属于“阴”,破骨细胞及其主导的骨吸收属于“阳”,二者动态平衡发挥维持骨稳态的作用.
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肿瘤坏死因子TNF-α双向调节骨稳态
TNF-α对调节骨稳态起着至关重要的作用.然而,TNF-α参与骨重建的途径和机制仍不清楚.人们曾认为TNF-α是成骨分化的抑制剂和破骨形成的激活剂,近却有研究表明TNF-α也可以促进成骨形成,这与以前的结论相悖.TNF-α对骨稳态的双向调节作用可能与其浓度、处理时间以及细胞所处的分化状态有关.本文基于近年来的研究发现,针对TNF-α在骨稳态调节中所发挥的作用进行归纳总结.
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在骨稳态及相关疾病中作用的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调控细胞的多种生理活动,接受并整合细胞内外的各种刺激.mTOR在体内能形成2种不同的复合物,分别是mTOR复合物1(mTOR complex 1, mTORC1)和mTORC2.mTOR信号通路在骨形成与稳态等多方面起重要作用.其中,mTORC1通过对胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、Wnt和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,Bmp)等信号分子的调节影响骨质代谢,mTORC1的失调会导致骨关节炎和骨质疏松等疾病.该文对mTOR信号通路与骨形成、骨稳态以及关节软骨的关系进行综述,为理解相关疾病发病机制及治疗策略提供参考.
关键词： 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 骨骼发育 骨关节炎 骨质疏松 骨稳态 -
髓病理论及其在骨病学中的应用
髓是维持人体生命活动的基本物质.中医文献对髓的认识较为丰富,但缺乏对髓病理论的系统研究.本文溯本求源,介绍了髓的概念,梳理了髓病理论的历史源流,探讨了髓的物质基础和功能,总结了髓病理论在骨病学中的应用进展.
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大剂量1,25二羟维生素D3对发育期小鼠骨稳态的影响
目的 观察大剂量1,25二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]对小鼠发育期骨稳态的影响.方法 怀孕13.5 d的C3h小鼠分成3组,每日分别经腹腔注射1％的乙醇溶液(对照组),0.5 ng/g的1,25(OH)2D3(低剂量组)和5 ng/g的1,25(OH)2D3(大剂量组),持续至孕鼠分娩.新生小鼠从第3天开始隔天注射相同剂量的1,25(OH)2D3,连续1个月.观察小鼠出生以及身长、体质量等生长变化情况;1月龄的小鼠分别行X线检查、Micro-CT扫描,胫骨组织石蜡包埋、切片后经HE、藏红固绿染色,行组织学、骨形态计量分析,观察不同分组发育期小鼠骨骼结构及骨代谢的变化情况.结果 从E13.5 d开始注射不同剂量的1,25(OH)2D3对孕鼠怀孕过程和小鼠出生没有明显的影响,出生后第7天开始,大剂量组小鼠身长、体质量明显低于对照组(P＜0.05),1月龄时,差异增大,大剂量组身长、体质量显著低于对照组和小剂量组(P＜0.01);X线检测显示1月龄大剂量组小鼠发生病理性骨折(n=10),其余2组未发现;Micro-CT结果提示大剂量组小鼠骨量较对照组显著降低(P＜0.01),低剂量组小鼠仅骨皮质厚度有所增加(P＜0.05);胫骨组织切片形态计量分析显示大剂量组小鼠破骨细胞数量较其余2组显著增加(P＜0.01),而低剂量组破骨细胞数量的增加差异无统计学意义;低剂量组成骨细胞数量较其余2组有明显增加(P＜0.05).结论 大剂量1,25(OH)2D3显著降低C3h小鼠骨量,同时使骨皮质菲薄,骨骼质量变差,从而易骨折.这种作用主要是通过促进破骨细胞的形成实现的.
