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家族性高胆固醇血症患者二例的LDLR基因复合杂合新突变分析
目的 探讨2例临床确诊的湖北籍FH患者的LDLR基因突变状况,为FH的基因诊断提供依据.方法 收集2例临床确诊的FH患者及其父母血脂检测指标等临床资料,通过PCR扩增LDLR基因的1～18个外显子和内含子区域,再将扩增产物进行正、反双向核苷酸序列分析,并与GenBank中LDLR基因的正常序列对比找出突变后,结合FH先证者的临床表型证实致病突变的类型.结果 氧化酶法测定1号、2号FH先证者血浆TC,分别为12.79、11.98 mmol/L;经核苷酸序列分析,其ApoB100基因涵盖的3 500～3 531区域均未见突变;LDLR基因均为复合杂合突变,1号FH先证者LDLR基因第4外显子的665位碱基G>T为杂合错义突变,且该突变为新的点突变,第9内含子的1 358+32位碱基C>T突变也为新的点突变,并均由其父母遗传.2号先证者第9外显子1 257位碱基C>A突变导致终止密码子提前出现,但其核苷酸改变与比利时报道的C>G不同,第13外显子检测到1 879位碱基G>A杂合错义突变,且分别来源于其父母.结论 2例FH先证者均存在LDLR基因复合杂合突变,1号FH先证者的第4外显子665位碱基G>T和第9内含子1 358+32位碱基C>T、2号FH先证者的第9外显子1 257位碱基C>A突变均为新突变,这可能是导致FH的分子机制.
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家族性高胆固醇血症诊断进展
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体遗传病,患者血清胆固醇水平显著增高,未经治疗的杂合FH患者可高达8～15 mmol/L,临床常见多部位黄色瘤和早发冠心病.多数FH患者在发生首次冠状动脉事件后才开始获得诊治,导致其预后不佳[1].因此,FH患者的早期发现与诊断对改善预后尤为重要[1-3].我们将就FH的临床特征以及国内外的诊断方法、标准展开讨论.
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家族性高胆固醇血症临床诊断及受累血管影像学表现
家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传疾病,以早发的心血管疾病为主要特点,临床预后及治疗效果均较差.我国目前对此类疾病的认识尚处于初级阶段.早期诊断FH是预防心血管事件发生的关键.随着影像学设备的发展,使我们可以更加早期发现FH患者的相应影像学特点,从而对此类患者进行早期治疗.
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经胸超声心动图在家族性高胆固醇血症冠状动脉病变诊断中的应用
家族性高胆固醇血症(FH)患者主要临床表现为血清胆固醇浓度显著升高、皮肤或肌腱黄色瘤、早发心血管疾病和阳性家族史等.冠状动脉粥样硬化的加速发展是FH的一个定义特征,动脉粥样硬化可导致心脏和血管的一系列改变.超声心动图在FH心血管损害诊断中发挥着重要作用,本文就经胸超声心动图在FH患者冠状动脉病变诊断主要包括冠状动脉血流及左心功能评估中的应用进行总结综述.
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家族性高胆固醇血症并发主动脉瓣上及颈动脉狭窄报告并文献复习
目的：探讨家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia, FH)的临床特点及诊治要点。方法对我院收治的1例FH临床资料进行回顾性分析。结果本例17岁女性,因活动后胸闷、气促5年,加重1个月入院。4岁时皮肤出现黄色瘤,手术治疗后复发。病程中于外院就诊,考虑先天性心脏病及高脂血症,并予降血脂治疗未见明显效果入我院。经查血脂升高,心脏及颈动脉超声检查示主动脉瓣上狭窄及颈动脉狭窄,并结合有黄色瘤病史,确诊为纯合子型FH,给予降血脂、强心、利尿、抗血小板聚集等治疗,病情好转,因拒绝血浆置换治疗,继续上述治疗,随访1年血脂控制不佳,症状反复发作。结论 FH易出现心血管并发症,预后差,早期容易漏诊,早期诊断与治疗是延缓疾病进展的关键。
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应用改良连锁分析初筛家族性高胆固醇血症的候选基因
目的：应用改良连锁分析方法对2个纯合子家族性高胆固醇血症（FH）家系进行候选基因初筛，为后期测序明确方向，早期发现致病基因。方法2010年6月和2010年7月首都医科大学附属北京安贞医院收治2例 FH先证者，所有家系成员进行血脂测定、心电图、超声心动图及颈动脉超声检查，记录家系成员的其他临床资料（年龄、性别、发病年龄、病程、家族史及治疗情况）。选择新的微卫星位点和毛细管电泳仪进行连锁分析初筛，高度连锁者进一步测序明确致病基因。结果先症者1心电图示左心室肥厚；先症者2心电图大致正常。先证者1超声心动图示主动脉瓣反流；先证者2超声心动图示左房室瓣反流。先证者1颈动脉超声示颈动脉内中膜增厚，颈动脉内斑块形成；先证者2颈动脉超声示颈动脉内中膜增厚。家系1中胆固醇增高者总胆固醇（TC）水平〔（6.98±1.99）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（3.20±1.02）mmol/ L〕（t ＝7.023，P ＜0.001）；胆固醇增高者低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平〔（3.02±2.26）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（1.98±0.93）mmol/ L〕（t ＝3.497，P ＝0.004）。家系2中胆固醇增高者TC 水平〔（8.12±3.65）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（4.37±1.01）mmol/ L〕（t ＝4.355，P ＝0.001）；胆固醇增高者LDL - C 水平〔（5.72±3.92）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（2.72±0.62）mmol/ L〕（t ＝3.293，P ＝0.005）。改良连锁分析发现先症者1的致病基因与低密度脂蛋白受体（ LDL - R）基因高度连锁，进一步核苷酸序列分析发现该患者LDL - R突变是中国罕见致病突变。先证者2的致病基因与已知致病基因均不连锁，推测可能存在第4种新的未知致病基因。结论 FH 应用改良连锁分析方法成功发现1例中国罕见突变，推测可能还有新的未知致病基因存在。
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家族性高胆固醇血症的诊治及管理新进展
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的常染色体显性单基因遗传病，主要临床特征为血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高、黄色瘤、外周动脉粥样硬化和早发冠心病。该病发病率高、危害大、临床认识不足、国内诊断率较低，同时对儿童和孕妇等特殊人群临床治疗证据有限，本文结合近年来国内外对该病的诊治进展及进一步的管理策略做一综述，为临床 FH 的诊治及管理提供理论基础。
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从指南看中国家族性高胆固醇血症管理的现状
家族性高胆固醇血症(FH)是以低密度脂蛋白胆固醇升高为特点的严重危害心血管健康的脂代谢显性遗传疾病,本文介绍了FH的病因、常用诊断标准和现有的诊断率以及国际上针对FH发布的新指南,同时概述了我国在FH方面发布的指南及制定的诊断标准,总结了目前FH主要治疗方案,在此基础上分析了我国在FH治疗管理方面所做的工作及得到的启示,以期能早期发现FH患者并使患者得到更好的治疗.
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基因异常引起严重血脂异常的治疗进展
在严重血脂异常患者中,有一部分是由基因异常引起的.基因异常引起的血脂异常患者的特点是血脂异常严重、动脉粥样硬化和冠心病发生早、心血管事件发生率高.基因异常导致血脂异常主要通过影响低密度脂蛋白受体、载脂蛋白B、9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin等起作用.基因异常引起的血脂异常的治疗包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、脂蛋白采集术、米泊美生、洛美他派、9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin抑制剂.
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前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂:调节血脂的新策略
前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)主要促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)降解来调节胆固醇代谢.PCSK9功能获得型基因突变是导致常染色体显性遗传性高胆固醇血症的原因之一,而PCSK9功能缺失型基因突变则与低水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和冠心病发生的减少有关.目前,PCSK9已经成为新的调节血脂药物作用靶点,两种单克隆抗体类PCSK9抑制剂已完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验.本文就单克隆抗体类PCSK9抑制剂的新研究进展作一综述.
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2代3人同患家族性高胆固醇血症及其低密度脂蛋白受体基因突变分析
目的 调查2代3人同患家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的家系,并检测和分析低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因突变,以探讨FH发病的分子机制.方法 对17岁先汪者进行体格、心电图、血脂水平、心脏超声、冠状动脉造影检查.根据患者及其家系的血缘关系绘制家系图谱.以PCR法分别扩增家系成员LDL-R基因启动子、18个外显子及侧翼序列,应用直接测序法进行突变检测；并以90名来自患者原籍的正常人群和190个随机人群样本为对照.结果 共检查先证者4代28人.先证者、其胞姐及姨外祖母均为FH黄色瘤患者,3人血浆总胆固醇分别为18.89、15.23、12.89 mmol/L；临床诊断基因型分别为纯合型、杂合型及杂合型.系谱分析该家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律.核苷酸序列分析显示3名患者LDL-R基因的10号外显子存在G1448A改变,为W462X终止突变,先证者、其胞姐及姨外祖母的基因型分别是GA、GA、AA；先证者的父亲家系均为GG纯合子.90名来自患者原籍的正常人群和190个随机人群样本该位点测序结果均为GG纯合子.结论 3名患者LDL-R基因均存在G1448A突变,为终止突变,来自母系亲属,此位点的突变很可能是该家系发病的分子基础.
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家族性甲状腺功能亢进症合并高胆固醇血症家系LDLR基因突变筛查
目的 检测一中国汉族甲状腺功能亢进症(简称甲亢)合并家族性高胆固醇血症(FH)家系低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变情况.方法 收集该家系外周血并提取DNA,采用TOUCH-DOWN PCR扩增病人及其家系成员6人LDLR基因启动子和全部18个外显子片段,并进行测序分析,同时检测载脂蛋白B100(apoB100)基因Q3500R、R3531C和R3500W突变情况,以排除家族性apoB100缺陷症.结果 该家系共5例病人,符合常染色体显性遗传病的特点,经突变筛查,发现LDLR基因存在6处碱基改变,未导致氨基酸的改变,经Pubmed数据库比对,为单核苷酸多态性位点(rs5925、rs5929、rs5930、rs4508523、rs2738460、rs2116897).结论 LDLR基因不是该家系的致病基因,需对其他可能的候选致病基因进行筛查.临床医师对甲亢合并血脂紊乱者,应注意遗传因素在脂代谢紊乱中作用,根据基因变异类型制定个体化调脂策略.
