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高分辨熔解曲线技术快速筛查 UGT1 A1基因变异
目的：利用高分辨熔解曲线技术，建立一种快速分子筛查UGT1A1基因缺陷相关的Gilbert （ GS）和Crigler－Najjar综合征（ CNS）的方法。方法方法学建立。临床收集的61例不明原因严重高胆红素血症的新生儿样本以待验证，有明确黄疸原因如ABO溶血，G6PD缺乏，败血症，缺血缺氧性脑病的黄疸儿除外。根据亚洲人群UGT1A1基因常见突变位点－G211A 、C686A、 C1091T、C1352T和T1456G，设计特异性HRM引物，建立和优化HRM反应条件。用优化的HRM方法对临床标本进行UGT1A1基因突变的筛查，所有的样本经测序进一步验证。结果 HRM检测方法能够准确地将有突变的样本与无突变的样本区分开来。经HRM 分子筛查，61例严重黄疸儿中，42例检出携带有UGT1A1突变，共检测出4种UGT1A1突变类型。结论本研究建立的PCR－HRM分型技术可以经济、简便、快速、有效的检测UGT1 A1基因异常，为临床诊断GS及CNS提供可靠的依据，也有利于UGT1A1基因相关疾病的大规模的分子流行病学研究。（中华检验医学杂志，2017，40：101－104）
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Gilbert综合征合并II型Crigler-Najjar综合征1例
患者，男，30岁。因皮肤、巩膜中度黄染、尿黄近30年就诊。该患者出生后即有皮肤、巩膜轻度黄染，后有尿黄，偶有乏力，且症状多于饥饿、疲劳、饮酒后加重，于充分休息后减轻，一般情况好，未影响学习和工作。否认家族性传染病史，家族中无类似患者。曾于外院就诊，检查肝功能 TBIL 高286．3μmol／L，IBIL高252．8μmol／L，DBIL高33．5μmol／L，余均正常，均未给予确诊，以“黄疸原因待查”给予保肝、退黄治疗（具体不详），效果不佳。查体：全身皮肤、巩膜中度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无腹壁静脉曲张，无瘀斑、紫癜，浅表淋巴结未触及，心、肺、腹部无异常，双下肢无水肿。实验室检查：TBIL 258．5μmol／L ，IBIL 226．1μmol／L ，DBIL 32．4μmol／L，其余肝功能指标均正常，血、尿常规正常。 Rous实验（-），网织红细胞百分数1．0％，铁蛋白123 ng／ml。行基因测序，Exon1检测位点：GGA-AGA，Gly71Arg，显示A／A纯和，提示Gilbert综合征；Exon5检测位点：TAG-GAC， Tyr486Asp，显示G／G 纯和，提示 II 型Crigler-Najjar综合征。
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Ⅰ型Crigler-Najjar综合征1例报告
1 病例资料患儿女性,年龄1月27天,因“皮肤巩膜黄染54 d”于2014年7月12日入院.出生后第3天发现皮肤巩膜黄染,并逐渐加重,于出生第9天抽血查血清TBil 317.3μmol/L,间接胆红素(IBil)298.9 μmol/L.曾多次于当地医院予以蓝光照射治疗,好转但不久反复,46 d时复查TBil 412.5 μmol/L,IBil392.4 μmol/L,转氨酶正常.多家医院就诊,予以停母乳喂养并口服“茵栀黄、美卓乐”等治疗,黄疸仍逐渐加深,精神及吃奶尚可,无发热、呕吐及抽搐,无高声尖叫,大小便正常.
关键词： Crigler-Najjar综合征 婴儿 病例报告 -
Ⅱ型Crigler-Najjar综合征1例报告
Crigler-Najjar综合征(CNS)是由Crigler和Najjar于1952年首次报道而得名,是由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferase,UGT)1A1基因突变使其酶活性完全或部分丧失而导致的遗传性胆红素代谢障碍性疾病,分为Ⅰ型和Ⅱ型,发病率为百万分之一[1-3].为常染色体隐性遗传性疾病,临床上甚为罕见,但随着诊疗技术水平的提高,近年CNS的报道有增多趋势[4-5].现就本院1例经分子遗传学诊断确诊的Ⅱ型CNS患者的临床资料进行总结.
关键词： Crigler-Najjar综合征 病例报告 -
Crigler-Najjar综合征Ⅱ型患者及其家系UGT1A1基因突变的分析
目的:分析1例遗传性高非结合胆红素血症Crigler-Najjar综合征Ⅱ型(CN-Ⅱ)患者及其家系尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因(UGT1A1) 的突变特征, 研究其遗传特点和诊断.方法:采用肝功能试验、低热卡试验、肝脏病理组织学和苯巴比妥诱导试验治疗等方法确诊1例CN-Ⅱ,追踪并抽取该先证者及其家系11例成员的外周静脉血,提取基因组DNA,采用聚合酶链反应(PCR) 方法扩增UGT1A1 基因第1～5外显子基因片段, 用直接DNA 测序法筛查UGT1A1 基因突变.结果:该先证者UGT1A1 基因的第5 外显子第486 密码子发生了T →G 碱基的错义突变, 导致了酪氨酸变成了天门冬氨酸(Tyr486Asp).先证者为该突变的纯合子,其父母、妹妹及三位祖父为该突变的杂合子.其余4例未患病成员均未发现UGT1A1 基因突变.结论:Tyr486Asp 突变是本例CN-Ⅱ家系的致病性基因,该突变不影响UGT1A1基因启动子区苯巴比妥酸的应答元件,其遗传规律符合常染色体隐性遗传.经查询人类基因文库证实,本例CN-Ⅱ基因突变类型在我国是首例,国外尚未见到相同的家系分析报告.
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Crigler-Najjar综合征Ⅰ型1例基因分析与文献复习
目的：探讨非溶血性高间接胆红素血症UGT1A1基因突变。方法1例女性黄疸患儿，排除溶血、甲状腺功能低下后，光疗治疗有效，苯巴比妥治疗无效，符合Ⅰ型Crigler-Najjar综合征（CNS-Ⅰ），应用聚合酶链反应扩增UGT1A1并进行DNA测序。结果患儿为c.1070A >G p.（Gln357Arg）及1091C>T p.（pro364Leu）复合杂合突变，确诊为CNS-Ⅰ。父母特定位点基因分析，均为杂合子。结论临床上高度怀疑CNS时，应尽早进行分子遗传学检查。
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分子遗传学检查诊断Crigler-Najjar综合征域型3例
目的：探讨采用分子遗传学检查诊断Crigler-Najjar综合征Ⅱ型的方法。方法在本科收治的3例高间接胆红素血症患者，抽取外周静脉血，提取基因组DNA，应用PCR法扩增尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因（UGT1A1）所含5个外显子及其侧翼序列，进行DNA直接测序。结果3例患者均检出UGT1A1基因5号外显子存在c.1456 T>G（p.Y486D）纯合突变；Y486D位于第5外显子上，使1456位胸腺嘧啶（T）突变为鸟嘌呤（G），导致486位氨基酸由酪氨酸（Tyr）变为天冬氨酸（Asp）。结论当临床上高度怀疑Crigler-Najjar综合征Ⅱ型时，应尽早行分子遗传学检查，确定其基因突变位点，以明确诊断。
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新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性的研究进展
新生儿高胆红素血症是新生儿期常见的临床症状,重度黄疸可引起新生儿胆红素脑病.临床上引起重度高胆红素血症的病因较多,病因以溶血及感染为多见,其中不明原因也占一定比例.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)是胆红素代谢的关键酶,不明原因黄疸与UGT1A1基因突变引起的UGT1A1酶活性不同程度减低有关,导致新生儿迁延性黄疸.文章对新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1 A1基因多态性之间的关系作综述.
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Crigler-NajjarⅠ型综合征患者及其家系UGT1A1基因的遗传分析
目的 通过检测1例中国Crigler-Najjar Ⅰ型综合征(CN-Ⅰ)患者及其家系的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因(UGT1A1)突变,分析该家系的基因遗传特点.方法 研究对象为1个CN-Ⅰ先证者及其家系成员;健康对照人群为50例血清胆红素水平正常的足月新生儿.提取研究对象基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)法分别扩增UGT1A1基因的启动子及全部外显子,通过直接测序法检测UGT1A1基因突变.结果 先证者及其流产胞妹UGT1A1基因第1外显子第715密码子发生了C＞T纯合子无义突变,导致编码谷氨酰胺的密码子变为终止密码子(Q239X),其余家系成员中4例为该突变的杂合子,1名第715密码子为野生型.该家系同时检测到另外2个位于UGT1A1第1外显子上的突变位点:TA盒插入突变和G71R(211G＞ A)错义突变.先证者及其流产胞妹为TA盒的A(TA)7TAA纯合突变,其余4例家系成员为该突变杂合子,1例为TA盒野生型;先证者的3例家系成员为G71R杂合突变,而先证者及另外3例家系成员为G71R野生型.第2～5外显子未检测出突变,50例健康对照新生儿未检测出以上突变.结论 Q239X纯合突变是本例Crigler-Najjar综合征家系的致死基因;协同G71R、A(TA)7TAA突变可能进一步降低UGT1A1酶活性,引起不同程度的胆红素代谢障碍.
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Crigler-Najjar综合征Ⅱ型一家系基因诊断与分析
目的 研究慢性非溶血性高胆红素血症患者及其父母UGT1A1突变情况.方法 1例11岁男童,在除外溶血和甲状腺功能低下,根据其对苯巴比妥钠的不完全反应,临床诊断为Crigler-Najjar综合征Ⅱ型.患儿及父母分别抽血1 mL,对UGT1A1基因启动子和5个外显子区域行PCR并测序.结果 患者为Y486D纯合突变,未发现其他变异位点.患儿父母为Y486D杂合突变.结论 Y486D纯合突变可引起慢性非溶血性未结合胆红素血症,Crigler-Najjar综合征Ⅱ型为Y486D纯合突变的常见临床表现.
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非溶血性未结合胆红素增高黄疸家系的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变分析
目的 分析1个非溶血性未结合胆红素增高黄疸家系的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因突变情况.方法 选择河南省濮阳市油田总医院儿科2010年11月收治的1例持续非溶血性高未结合胆红素血症患儿为研究对象,对该患儿及其家族成员UGT1A1基因的5个外显子以及外显子与内含子连接区域进行DNA序列分析.结果 先证者UGT1A1基因存在3个突变位点,即第1外显子第211位的鸟嘌呤(G)转换为腺嘌呤(A),导致编码蛋白第71位甘氨酸(Gly)变为精氨酸(Arg),即211G＞A (G71R);为杂合改变;5号外显子第1 456位的胸腺嘧啶(T)颠换为鸟嘌呤(G),导致编码蛋白第486位酪氨酸(Tyr)变为天门冬氨酸(Asp),即1 456T＞ G(Y486D),为纯合突变,根据临床表现,诊断为Crigler-Najjar综合征Ⅱ型,其祖父和其父亲婴儿期有反复黄疸病史,UGT1 A1基因存在2个突变位点,即211G＞A (G71R)和1 456T＞ G(Y486D),均为杂合改变.结论 对于临床上持续未结合胆红素增高的患者,进行UGT1A1基因突变分析能明确诊断.
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Crigler-Najjar综合征合并Gilbert综合征1例报道并文献复习
Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjar syndrome,CNS)和Gilbert综合征(Gilbert syndrome,GS)均为常染色体隐性遗传病[1],尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶同工酶(UGT1A1)基因突变,葡萄糖醛酸转移酶(UGT)蛋白表达异常,致肝细胞中该酶含量减少或缺乏,非结合胆红素代谢障碍是二者共同的发病基础.该病临床上甚为罕见,发病率为百万分之一[2-3],随着基因检测技术的发展,近年CNS的报道有增多趋势[4-5].现就本院1例经基因检测证实的Ⅱ型CNS合并GS的病例进行报告.
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Gilbert综合征及Crigler-Najjar综合征诊断方法
先天性高非结合胆红素血症包括Gilbert综合征(Gilbert syndrome,GS)和Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjar syndrome,CNS),目前研究表明其发病机制是尿甘二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(UDP-glucuronosyl transferase 1A1,UGT1A1)基因多态性导致酶的缺乏或活性降低,导致胆红素代谢障碍.GS和CNS的诊断依赖UGT1A1的基因突变位点检出.分子诊断是基因诊断的重要方式.本文就UGT1A1基因检出方法研究进展作一综述.
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遗传性非溶血性非结合型胆红素血症UGT1A1突变谱研究
目的 分析不同类型的遗传性非溶血性非结合型胆红素血症患者的UGT1A1突变谱及一般情况、实验室指标的变化. 方法 回顾性分析2015年1月至2018年7月就诊的遗传性非溶血性非结合型胆红素血症患者的UGT1A1基因、人口学特点、肝脏生物化学指标.分类变量资料比较采用x2检验;正态分布连续变量资料比较采用t检验、非正态分布的连续变量资料比较采用Mann-Whitney U检验. 结果 51例遗传性非溶血性非结合型胆红素血症的患者中,44例(86.3％)为Gilbert综合征,7例(13.7％)为Crigler-Najjar综合征Ⅱ型.男女比例2.9:1,平均年龄为(36.11±13.17)岁.共检测到6个变异类型:c.-40_-39insTA、c.-3279T＞G、c.211G＞A (p.G71R)、c.686C＞A(p.P229Q)、c.1091C＞T(p.P364L)、c.1456T＞G(P.Y486D).其中c.211G＞A占58.82％ (30/51),c.-40_-39insTA占27.5％ (14/51),c.1456T＞G占25.5％ (13/51);Crigler-Najjar Ⅱ组总胆红素[155.91 (130 ～ 207)μmol/L]和非结合型胆红素[144.13 (120.8 ～ 197)μ mol/L]均较Gilbert综合征组[分别为38.25 (29 ～ 52.15)μmol/L,U=0,P＜0.01;30.00(21.7～46.75) μmol/L,U=0,P＜0.01]高,两组外显子4c.1091C＞T、外显子5 c.1456T＞G突变差异有统计学意义(P＜ 0.01);c.211G＞A杂合型和纯合型的年龄、总胆红素、非结合胆红素、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶差异均无统计学意义(P＞ 0.05).结论 UGT1A1基因常见致病变异依次为c.211G＞A、c.-40_-39insTA、c.1456T＞G.c.211G＞A突变对胆红素影响差异性较小,c.1091C＞T、c.1456T＞G变异对胆红素影响差异性较大.
关键词： 遗传 吉尔伯特病 Crigler-Najjar综合征 UGT1A1 -
Crigler-Najjar综合征3例基因分析并文献复习
遗传性高未结合胆红素血症是以未结合胆红素升高为特征的遗传性疾病,临床常见的主要有Crigler-Najjar综合征Ⅰ型(CNS-Ⅰ)、CNS-Ⅱ和Gilbert综合征,均与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因(UGT1A1)突变有关[1-3].CNS-Ⅰ发病年龄小,多在新生儿期开始出现严重黄疸,甚至需换血治疗,极易导致核黄疸,预后差;而CNS-Ⅱ多在婴儿期开始发病,黄疸相对Ⅰ型要轻,预后良好.而Gilbert综合征,发生黄疸的年龄一般在10岁左右,常有阳性家族史,预后良好.目前,临床上包括儿科医生都轻易地判断为母乳性黄疸,本文报道近期本院收治的3例通过基因检查确诊的CNS患儿,并进行文献复习.
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Crigler-Najjar综合征Ⅱ型UGT1A1基因突变一例报道暨文献复习
目的 分析并确定一例Crigler-Najjar综合征Ⅱ型(CN-Ⅱ)患儿的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因突变,并进行文献复习,为此病的诊断及早期治疗提供依据.方法 对本院儿科2012年6月收治的一例持续高未结合胆红素血症的患儿提取基因组DNA,应用聚合酶链反应扩增UGT1A1所含5个外显子以及外显子与内含子连接区域进行DNA直接测序.结果 先证者UGT1A1基因发现第1外显子第211位的鸟嘌呤(G)突变为腺嘌呤(A),导致甘氨酸(Gly)变为精氨酸(Arg),即c.211G＞ A(p.G71R)；第5外显子第1456位的胸腺嘧啶(T)突变为鸟嘌呤(G),导致酪氨酸(Tyr)变为天门冬氨酸(Asp),即c.1456T＞ G(p.Y486D),先证者G71R和Y486D复合杂合突变,确诊为CN-Ⅱ.结论 临床上高度怀疑Crigler-Najjar综合征时,使用分子遗传学方法快速明确诊断,可以为本患儿家庭提供准确的遗传咨询及产前诊断.
