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淫羊藿苷元磷脂复合物防治去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和提高骨质量的实验研究
目的:探讨淫羊藿苷元磷脂复合物防治去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和提高骨质量的作用.方法:72只雌性大鼠,随机分为6组:假手术组、模型组、雌二醇组和淫羊藿苷元磷脂复合物低、中、高剂量组.假手术组仅行假手术,其余5组行卵巢切除术.术后1周分别灌胃给予17β-雌二醇(2 mg·kg-1)和淫羊藿苷元磷脂复合物低、中、高剂量(15,30,60 mg·kg-1),连续给药3个月.测定血钙、血磷和碱性磷酸酶(ALP),尿钙(u-Ca)、尿磷(u-P)、尿脱氧吡啶酚(D-Pyr)和肌酐(Cr).之后处死动物,取出股骨、腰椎和胫骨,分别测定股骨密度,骨钙、骨磷,腰椎生物力学性能,胫骨组织形态计量学参数.结果:与假手术组相比,模型组血清ALP,u-Ca,D-Pyr/Cr显著增加,子宫萎缩,股骨密度、骨钙、骨磷、腰椎生物力学参数(弹性载荷、大载荷、断裂载荷、刚度)、胫骨上段静态参数(骨组织总面积、骨小梁面积、骨小梁周长)、动态参数(标记周长百分数、骨形成率)均降低.与模型组比较,淫羊藿苷元磷脂复合物中、高剂量和雌二醇组可使血清ALP,u-Ca,D-Pyr/Cr排出量降低,股骨密度、骨钙、骨磷、腰椎生物力学参数(弹性载荷、大载荷、断裂载荷、刚度)、胫骨上段静态参数(骨组织总面积、骨小梁面积、骨小梁周长)、动态参数(标记周长百分数、骨形成率)均增加.雌二醇组大鼠子宫增生,淫羊藿苷元磷脂复合物组大鼠子宫没有增生性变化.结论:淫羊藿苷元磷脂复合物能抑制由于去卵巢雌激素缺乏引发的骨转换增强,提高骨密度,增强腰椎抗压生物力学性能,且长期服用对子宫没有刺激作用.
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液相色谱-串联质谱法测定比格犬血浆中淫羊藿苷元
目的:建立了测定比格犬血浆中淫羊藿苷元浓度的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS).方法:血浆样品经酶水解,用液-液萃取法,以乙酸乙酯提取后,以乙腈5%乙酸(70:30)为流动相,用Zorbax C_8柱分离,流速为0.6 mL·min~(-1),通过电喷雾离子化四极杆串联质谱,以多反应监测方式(MRM)进行检测.用于定量分析的离子分别为m/z 369/313(淫羊藿苷元)和m/z 331/315(麦黄酮,内标).结果:淫羊藿苷元在比格犬血浆浓度测定方法的线性范围为2.5～250 ng·mL~(-1);日内、日间精密度(RSD)均小于13.3%,准确度(RE)在±5.5%之内.在临床前药动学研究中,应用此法测试了比格犬口服给药后的血药浓度.结论:本方法灵敏度高、专属性强,适合于淫羊藿苷元的临床前药动学研究.
关键词： 液相色谱-串联质谱法 淫羊藿苷元 药动学 -
淫羊藿苷元脂质体的制备及其对大鼠骨髓基质细胞增殖分化影响的研究
目的 研制淫羊藿苷元(icaritin,IT)脂质体,并对其进行理化性质考察和初步药效学评价.方法 采用改进的乙醇注入法制备IT脂质体,考察其形态、粒径及分布、Zeta电位等理化性质;分别采用葡聚糖凝胶柱色谱法、微柱离心法及离心超滤法分离游离药物和脂质体,HPLC测定IT的包封率;以反相透析法考察IT脂质体的体外释放;以包封率为指标,采用正交设计优化制备工艺;采用大鼠骨髓基质细胞模型,初步评价了IT脂质体体外抗骨质疏松作用.结果 优化条件下制备的IT脂质体均匀圆整,平均粒径(71.6±6.9)nm,Zeta电位为-(77.3±5.1)mV,采用微柱离心法测得包封率为(91.49±1.15)%,载药量为(9.15±0.22)%,IT脂质体在体外具有一定的缓释性,72 h累积释放量大于90%;初步药效学实验表明,IT脂质体能促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化,增强成骨细胞活性,抑制骨髓基质细胞向脂肪细胞分化.结论 本法制备的IT脂质体粒径小、包封率高,体外细胞实验显示了较好的抗骨质疏松活性,制备方法简单可行,IT脂质体有望开发为抗骨质疏松临床用药剂型.
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淫羊藿苷元自微乳在Caco-2细胞模型的肠吸收特性初步研究
目的 制备淫羊藿苷元自微乳,考察其理化性质及体外肠吸收特性.方法 在考察淫羊藿苷元理化性质的基础上,以油酸乙酯为油相,聚山梨酯80为乳化剂,丙三醇为助乳化剂制备淫羊藿苷元自微乳,采用透射电镜及激光粒度分析仪测定其稀释后所得微乳的形态、粒径分布和Zeta电位,并采用Caco-2细胞模型初步分析其肠吸收特性.结果 所制备的淫羊藿苷元自微乳稀释后,微乳平均粒径为55.6 nm,Zeta电位为-30.8 mV,在Caco-2细胞模型上的表观渗透系数(Papp)为(3.52±0.3)×10-6 cm/s.结论 淫羊藿苷元自微乳制剂稳定,体外研究显示自微乳系统能够促进淫羊藿苷元在肠道的吸收.
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淫羊藿苷元磷脂复合物的制备及其固体分散体研究
目的 制备淫羊藿苷元磷脂复合物,研究其固体分散体,提高淫羊藿苷元磷脂复合物的体外溶出度.方法 以复合率为指标,通过单因素及正交设计优化制备工艺,采用溶剂回流法制备淫羊藿苷元磷脂复合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的共沉淀物;以体外溶出度法考察不同配比PVP共聚物胶囊的药物累积溶出度.结果 淫羊藿苷元磷脂复合物的佳制备条件:无水乙醇为溶剂,淫羊藿苷元质量浓度5 mg/mL,药物与大豆磷脂质量比1:3,50℃反应1h.所得磷脂复合物使淫羊藿苷元在水及正辛醇中的平衡溶解度提高5.9、1.6倍;淫羊藿苷元磷脂复合物与PVP(质量比为1:1)共沉淀物胶囊体外溶出度明显高于淫羊藿苷元磷脂复合物.结论 淫羊藿苷元磷脂复合物可改善淫羊藿苷元的溶解性能,淫羊藿苷元磷脂复合物-PVP共沉淀物可提高淫羊藿苷元磷脂复合物的体外溶出度.
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HPLC法测定淫羊藿苷元脂质体中药物含量及包封率
目的 建立测定淫羊藿苷元脂质体中药物含量和包封率的HPLC法.方法 色谱柱Zorbax SB C18柱(4.6 mrn ×150 mm,5μm)；流动相乙腈-水(0.04％磷酸+0.06％三乙胺)(65∶35)；检测波长270 nm;体积流量1.0 ml/min;柱温30℃；进样量20μL.结果 辅料不干扰药物测定,淫羊藿苷元在5.12 ～81.92 μg/mL质量浓度范围内线性关系良好(R2=0.999 9),精密度和重复性的RSD值分别为0.74％和1.98％(n=6),回收率在95.42％ ～ 101.7％(n=9).结论 该方法简便,易行,可用于淫羊藿苷元脂质体含量和包封率的测定.
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淫羊藿苷元对临床重要药物转运体抑制作用研究
目的 研究淫羊藿苷元对临床重要转运体OAT1、OAT3、OATPlB1、OATPlB3、OCT1、OCT2、BCRP、BSEP和P-gp转运蛋白的抑制作用.方法 应用过表达各转运体的细胞株,检测淫羊藿苷元(0、0.03、0.10、0.30、1.00、3.00、10.00 μmol/L)对hOAT1介导的放射性同位素标记底物14C-对氨基马尿酸(14C-PAH)、hOAT3介导的3H-硫酸雌酮铵(3H-ES)、hOATPlB1介导的3H-ES、hOATP1B3介导的3H-雌二醇葡糖苷酸(3H-EG)、hOCT1介导的14C-溴化四乙胺(14C-TEA)、hOCT2介导的14C-TEA、hBCRP介导的3H-ES、MDR1介导的3H-地高辛(3H-Digoxin)、以及hBSEP介导的3H-牛黄胆酸盐(3H-TCA)转运活性的影响,计算淫羊藿苷元对不同转运蛋白的抑制作用的半数抑制浓度(IC50).结果 与对照组比较,淫羊藿苷元0.3～10μmol/L浓度对OAT3转运活性发挥显著抑制作用(P＜0.05),0.1～10 μmol/L对P-gp有显著抑制作用;1～10 μmol/L浓度对OATPl B3和BCRP转运活性有显著抑制作用(P＜0.05);3～10 μmol/L浓度对和OATP1B1转运活性有显著抑制作用(P＜0.05);对OAT3和BCRP转运活性的IC50分别为4.97和8.15 μmol/L;对OAT1B1、OATP1B3、OCT2和P-gp的IC50均大于10 μmol/L,对OAT1、OCT1和BSEP转运活性无明显影响.结论 淫羊藿苷元对药物转运体OAT3和BCRP的抑制作用相对较强,对OAT1B1、OATP1B3、OCT2和P-gp也具有一定的抑制作用,对OAT1、OCT1和BSEP无显著抑制作用.
