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安颤灵对帕金森病模型旋转行为及UPS功能影响的研究
目的 探讨中药安颤灵对帕金森病(PD)大鼠模犁泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能的影响.方法 采用lactacystin立体定向注射人大鼠左侧黑质致密部和黑质纹状体通路,建立PD大鼠模型.经行为测试造模成功的PD模型大鼠27只,随机分为模删组与中药组,每组10只,同时另取10只脑内注射牛理盐水未出现旋转行为的大鼠作为正常对照组.正常对照组和模型组用牛理盐水灌胃,中药组同时间等体积安颤灵灌胃,共5 W.给药后第1、3、5周分别行阿朴吗啡(APO)诱导,观察记录其旋转行为及其他异常行为.给药结束后每组随机取6只大鼠行免疫组织化学检测,观察各组α-突触核蛋白(α-synuclein)、泛素(ubiquitin)蛋白表达.结果 中药组对APO诱导的旋转行为有明显抑制作用,与模型组相比较,其旋转圈数明显减少(P<0.01).与模型组相比,中药组α-synu-clein与硫磺素S、ubiquitin与硫磺素S荧光舣标染色阳性均较弱.结论 安颤灵可改善PD大鼠旋转行为及UPS的功能.
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电针对帕金森病模型大鼠泛素-蛋白酶体系统的影响
目的:探讨电针防治帕金森病(Parkinson's disease,PD)的作用机制.方法:清洁级SD大鼠50只,随机分为正常组、溶剂对照组、模型组、预处理组、治疗组,每组10只.以颈背部皮下注射鱼藤酮(2 mg/kg,溶解于葵花油,浓度2 mg/mL)制备PD模型.溶剂对照组在与模型组相同部位注射等量的不舍鱼藤酮的葵花油.治疗组以电针刺激“风府”“太冲”两穴,采用断续波,频率2 Hz,强度1 mA,持续20 min,1次/d,连续28 d.预处理组先对正常大鼠以与治疗组相同的方式电针治疗7d,然后造模,造模后不做任何处理,28 d后处死.正常组、模型组及溶剂对照组不做电针治疗.观察各组大鼠行为学改变并评分,采用Western-blot法检测黑质部Parkin(一种帕金森病相关蛋白)、泛素羧基端水解酶-L1 (ubiquitin C terminal hydrolase-L1,UCH-L1)、泛素激活酶E1(ubiquitin activating enzyme 1,UBE1)的表达,采用免疫组化法检测黑质部α-突触核蛋白(α-synuclein)、泛素(ubiquitin,UB)、酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性细胞数量.结果:模型组大鼠出现毛色变黄粗糙、弓背竖毛、拒捕行为减弱、运动减缓等异常行为学表现,治疗组及预处理组上述表现程度明显减轻.模型组大鼠Parkin、UCH-L1、UBE1、UB、TH表达较正常组和溶剂对照组显著降低,α-synuclein表达显著升高(P＜0.01).经电针治疗或预处理后,治疗组和预处理组Parkin、UCH-L1、UBE1、UB、TH表达高于模型组,α-synuclein表达低于模型组(P＜0.01).结论:电针治疗或预处理不仅对帕金森病模型大鼠具有保护效应,并且能增强泛素-蛋白酶体系统功能,提示电针防治帕金森病的机制可能与改善泛素-蛋白酶体系统功能有关.
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泛素-蛋白酶体系统与心血管疾病
泛素-蛋白酶体系统主要由泛素激活酶(E1)、泛素交联酶(E2)、泛素连接酶(E3)和26S蛋白酶体组成,是降解细胞内蛋白质的主要途径.泛素-蛋白酶体系统参与真核细胞许多生物学功能,如炎症、细胞增生、信号传导、转录调控、细胞凋亡等的调节.近年研究证实泛素-蛋白酶体系统在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义,可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展.本文拟就泛素-蛋白酶体系统的结构、功能、调节及在心血管疾病中的作用作一简述.
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蛋白质组学技术在泛素-蛋白酶体系统研究中的应用
泛素-蛋白酶体系统(ubituitin-proteasome system,UPS)是一条高效的、具有选择性并依赖能量的蛋白降解途径.目前应用蛋白质组学技术的重要研究工具之一质谱(mass spectrometry,MS)技术研究UPS系统还处于起步阶段.本综述主要介绍了应用蛋白质组学技术研究UPS系统的研究现状以及存在的问题.
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泛素-蛋白酶体系统对 Aβ生成与代谢调控作用的研究进展
阿尔茨海默症（AD）是中枢神经系统退行性疾病，目前其确切发病机制未明，也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为，β淀粉样蛋白（Aβ）是 AD 形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是胞内主要蛋白质质量控制系统，近研究发现其可调控 Aβ的生成和代谢，进而参与AD 的发生。UPS 可通过调控泛素化 APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与 Aβ生成；同时UPS 也是 Aβ主要降解途径之一；而 Aβ也可抑制 UPS 系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。
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泛素-蛋白酶体系统与缺血性脑血管病关系的研究进展
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)是真核生物细胞内高度保守的多肽,是三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖性的细胞内非溶酶体途径蛋白降解通路,在生物体内负责大多数细胞周期过程中的蛋白降解,包括凋亡、基因转录、细胞信号通路和溶酶体消化过程等[1].蛋白酶体系统主要降解胞质和胞核内可溶性蛋白质,其特点:中性环境,无需钙离子,不在细胞内形成独立的降解区域[2].UPS可降解异常蛋白,如未折叠蛋白、受损蛋白、变异及错误转录蛋白,故UPS对于维持细胞正常功能发挥重要作用.有研究发现,泛素蛋白N-末端降解子控制泛素样蛋白的连接和刺激蛋白酶体介导的蛋白水解[3].也有研究结果表明,去泛素酶的蛋白酶体、小分子化学抑制剂和促进蛋白酶体降解的蛋白质均对缺血性脑血管病具有神经保护作用[4].既往研究显示,UPS通路参与了心血管疾病的发展[5].笔者阐述泛素-蛋白酶体结构和功能的研究,以及UPS在神经系统疾病缺血性脑血管病中的可能作用,对泛素-蛋白酶体通路的深入理解将有助于制定治疗缺血性脑血管疾病的新策略.
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神经调节素受体降解蛋白1的研究进展
泛素化是体内蛋白质降解的重要方式.泛素连接酶是泛素化过程中的关键酶.神经调节素受体降解蛋白1(Nrdp1)是一种新的泛素连接酶,具有泛素连接酶活性,Nrdp1可以通过泛素化降解或激活底物分子来发挥生物学功能.近年来发现Nrdp1通过降解ErbB3调节细胞增殖,与凋亡抑制蛋白相互作用介导细胞凋亡,通过泛素化降解髓样分化因子和激活干扰素调节因子抵抗炎症反应,且研究发现Nrdp1与肿瘤、中枢神经系统疾病、造血系统疾病和心血管系统疾病等的发生、发展密切相关.
关键词： 神经调节素受体降解蛋白1 泛素连接酶 泛素-蛋白酶体系统 -
泛素-蛋白酶体系统在心肌肥厚中的研究进展
泛素-蛋白酶体系统（ UPS）是真核细胞内蛋白质降解的主要途径之一。 UPS参与真核细胞的许多生物学功能（如炎症、细胞信号转导、转录调控以及细胞凋亡等）。心肌肥厚是导致多种心血管疾病发病率和病死率升高的独立危险因素之一。心肌肥厚的发生机制极其复杂，蛋白酶体可在心肌肥厚模型中被激活，而蛋白酶体抑制剂能阻止或逆转心肌肥厚。
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泛素-蛋白酶体系统在核因子κB途径中的作用
核转录因子NF-κB控制着一系列的细胞和组织过程,包括从细胞的分裂、增殖、凋亡到组织器官的各种应答活动.泛素-蛋白酶体系统通过以下3个途径影响NF-κB信号转导:①泛素-蛋白酶体降解NF-κB的抑制因子IκB;②对NF-κB前体如p105和p100进行加工并使之成熟;③通过非降解依赖机制激活IκB激酶IKK,从而抑制NF-κB.本文对泛素-蛋白酶体系统对NF-κB信号转导途径的影响进行综述.
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泛素-蛋白酶体系统的研究进展
几乎所有生命活动均需蛋白质的参与,其在机体中的代谢对生物体具有重要影响.正常细胞蛋白质代谢是一个持续降解和再合成的动态过程.真核细胞内主要存在两种蛋白降解系统:一种是溶酶体,主要降解经胞吞进入细胞中的胞外蛋白质;另一种是泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS).
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α-synuclein与蛋白降解系统的相互作用关系
α-synuclein是路易小体的重要组成部分，与帕金森病（PD）有密切的关系。然而，α-synuclein在神经元内的降解方式仍然有争议，本文主要研究α-synuclein的主要降解通路及其对蛋白降解系统的影响，以期为治疗帕金森提供新的治疗策略。
关键词： 帕金森病 α-synuclein 泛素-蛋白酶体系统 自噬溶酶体途径 -
泛素-蛋白酶体系统和自噬之间的关系
真核生物细胞内有两种主要的蛋白降解系统，泛素-蛋白酶体系统和自噬。近的研究表明两者之间存在多方面的联系，抑制蛋白酶体的表达能够诱导自噬，自噬能够降解泛素化蛋白质和错误折叠的蛋白，抑制自噬能引起短期蛋白质的聚集，干扰一个系统的功能会影响另一个系统功能的表达。本文概述两者之间已知的关系。
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泛素-蛋白酶体系统与呼吸系统疾病
蛋白是细胞功能的主要执行者,蛋白的质量和数量与细胞功能和疾病有着密切的联系.蛋白的降解系统控制着蛋白的数量,泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白的主要降解系统,负责细胞内大部分蛋白的降解.对于泛素-蛋白酶体与心血管、肿瘤和神经系统的关系目前研究的比较多,一些新的临床药物也应运到临床为患者带来福音.而该系统与呼吸系统疾病关系的研究并不多,了解泛素-蛋白酶体系统在呼吸系统疾病中的作用对于呼吸系统疾病的防治有重要的意义.
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植物雌激素通过泛素-蛋白酶体系统干预帕金森病的研究进展
近年流行病学资料显示女性帕金森病（ Parkin-son’s disease， PD）的发病率比男性低［1］，通过研究认为这种结果与雌性激素的表达有关，应用雌激素和植物雌激素（ Phytoestrogens ）治疗PD临床上也取得了一定的疗效，因此这类成分如何干预PD发生的也成为目前研究的一个方向。本文就近年来这方面的研究进展进行综述。
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蛋白质降解功能障碍与帕金森病
蛋白质错误折叠、聚集和沉积是许多常见神经退行性疾病的发病机制，包括帕金森病（ Parkinson＇s disease， PD）。神经细胞依赖于蛋白质的质量控制系统即蛋白质的降解途径，以维持细胞内蛋白质的动态平衡。分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system， UPS）和自噬溶酶体途径（autophagy -lysosomal pathway， ALP）都是该系统的重要组成部分，它们均起到调节错误折叠或去除异常蛋白质的作用。越来越多的研究表明， UPS及ALP功能障碍和PD的发病机制密切相关。易聚集蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）被认为是PD主要的致病蛋白质，破解该蛋白质的降解机制显得尤为重要。在本文中，我们具体介绍了蛋白质降解途径在PD中的作用， UPS和ALP在降解异常蛋白质过程中的不同贡献，并以α-Syn为研究对象，探讨了不同降解途径之间的相互作用。利用蛋白质降解途径中的潜在治疗靶点，可有望改善并减少PD的发生及进展。
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泛素-蛋白酶体系统与帕金森病
目前帕金森病(PD)的病因和发病机制尚不完全清楚,可能是遗传和环境因素相互作用的结果.泛素-蛋白酶体系统(UPS)在许多与细胞周期性增殖和凋亡相关的蛋白质的降解中起重要作用.UPS可清除真核细胞内突变、损伤及异常折叠的蛋白质,起到调控蛋白质和维持细胞内环境稳定的作用.在一些家族性PD中发现α-synuclein、parkin和UCH-L1发生基因突变,突变后的三种蛋白质与UPS的功能损害密切相关.尸检研究表明在散发PD患者的黑质中也存在UPS功能的降低.这提示UPS功能受损可能是不同病因作用的共同途径.本文就UPS与PD间关系的研究进展做一综述.
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PSI诱导PC12细胞帕金森病模型中ERp29蛋白表达
目的:探讨泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能障碍诱发帕金森病(PD)细胞模型的作用机制,为深入研究PD的发病机制提供理论依据.方法:建立PSI诱导的PC12细胞模型,实验组、对照组分别加入PSI和DMSO(终浓度为10μmol·L-1)孵育36 h后提取蛋白,应用荧光差异凝胶电泳(DIGE)系统获得差异蛋白点,运用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱仪(MALDI-TOF Pro MS)鉴定出差异蛋白.结果:实验组与对照组比较,在36 h可见细胞内嗜酸性类Lewy小体形成及细胞凋亡(细胞核呈固缩状或碎裂状),凋亡百分率为25.53%.实验组内质网蛋白ERp29与对照组比较表达量显著降低,差异有显著性(P＜0.01).结论:内质网应激(ERS)在UPS功能障碍引起PD的病理变化过程中起重要作用.
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缺血性中风病急性期泛素融合降解蛋白的临床意义
在脑缺血发生的急性期，缺血、缺氧的程度越严重，神经元细胞死亡越多，细胞内重要非溶酶体蛋白水解途径泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能受损越严重，泛素融合降解蛋白（UFD1）是 UPS 的重要组成部分，其作为与神经细胞凋亡相关的生物学指标则表现的相关性就越强，UFD1可能与缺血性中风病急性期神经功能缺损程度及证候程度、证候变化密切相关。在缺血性中风病急性期动态监测血清 UFD1变化时同步利用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、缺血性中风证候评价量表进行中风病疾病、证候疗效动态评价，探讨生物学指标 UFD1血清水平与 NIHSS 评分、证候评分的相关性，即可明确 UFD1在中风病急性期中“病证”疗效评价中的价值。
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热休克蛋白27在PSI诱导PC12细胞帕金森病模型早期的表达变化
目的 观察热休克蛋白27(Hsp27)在蛋白酶体抑制剂PSI诱导PC12细胞帕金森病(PD)模型早期的表达变化,为深入研究PD的发病机制提供理论依据.方法 在PC12细胞中加入终浓度为10μmol/L的PSI,建立PD细胞模型,通过吖啶橙(AO)和溴化乙啶(EB)及HE染色进行鉴定;PSI作用3 h后提取蛋白,应用荧光差异凝胶电泳(DIGE)系统获得差异蛋白点,运用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱仪(MALDI-TOF Pro MS)鉴定差异蛋白.结果 PSI作用PCI2细胞24 h后,细胞内嗜酸性类Lewy小体形成,并发生细胞凋亡.PSI作用3 h后.有6个蛋白点表达量显著变化,其中4个蛋白点表达量增加,2个蛋白点表达量降低.蛋白点1经质谱鉴定为Hsp27,表达量增加了1.74倍.结论 在泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能障碍引起PD细胞模型的早期病理变化过程中,可能通过诱导Hsp27表达量明显增加,从而抑制蛋白酶体抑制剂所引起的细胞毒性.
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去泛素化酶在乳腺癌中的研究新进展
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome-system,UPS)是控制蛋白质降解的主要系统,也是细胞基本活动的关键调节器.去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)是泛素-蛋白酶体系统的组成部分,主要参与调节蛋白质泛素化和去泛素化的动态平衡,对细胞增殖、信号转导、神经病变或肿瘤发生意义重大.不同的DUBs在乳腺癌中的作用不同,新发现去泛素化酶BAP1、OTUD3、ATXN3L主要调节乳腺癌细胞增殖,某些DUBs小分子抑制剂可以间接诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡.本文主要综述这三个DUBs及去泛素化酶抑制剂在乳腺癌中的研究新进展,为寻找新型的乳腺癌分子靶向药物提供理论依据.
