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系统生物学在中药ADME性质研究中的应用
本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PB-PK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论.中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药ADME性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来.本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期ADME性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段.
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PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究
目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据.方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用“Core Hopping”模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10ns的分子动力学模拟,后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性.结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂.用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力.通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则.结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPAR α/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar.预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物.
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丹参多酚酸体内吸收、分布、代谢、排泄研究进展
丹参多酚酸是丹参的主要活性部位之一,含有丹参素、丹酚酸B、丹酚酸A、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸C、丹酚酸D等成分.文章总结了近年来丹参多酚酸的体内药代、药动研究报道,对其吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)即ADME过程进行综述,有助于了解丹参多酚酸在体内的存在形式与暴露程度,为更好地围绕活性成分进行丹参药材/制剂的质量控制,或新剂型开发等提供参考.
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含氮姜黄素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究
目的 合成具有新结构骨架的含氮姜黄素类抗肿瘤化合物并考察目标化合物的体外抗肿瘤活性.方法 以姜黄素和查耳酮为先导物,利用药效团和骨架迁越原理,设计并合成一系列含碱基的姜黄素类似物.选取人肺癌细胞(A-549)和人胃癌细胞(SGC-7901)对所合成的新化合物进行体外抗肿瘤活性筛选.并且用Discovery Studio 2.0软件进行化合物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)预测.结果与结论 共合成了15个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS(ESI)、1H-NMR确证.体外活性筛选结果表明:所合成的化合物对所测的两种肿瘤细胞的活性明显优于姜黄素.ADME预测结果表明:所合成的化合物都可能在体内被很好地吸收,血浆蛋白结合率较姜黄素有较大提高.
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药物ADME体外筛选模型及其在中药研究中的应用
ADMET是近年发展起来的、全新的、在细胞水平上早期进行药物活性与吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、清除(excretion)和毒性(toxicology)实验的新型并行新药研究模式.这种被简称为ADMET.的实验系统近年来在国外各大制药企业中得到很快、很大的发展[1,2].ADMET研究平台为中药现代化研究提供了一种新的思路.目前已有很多基于组织水平和细胞水平的ADME体外模型用于药物的研究,比较成熟的有用于肠吸收研究的Caco-2细胞模型、用于代谢研究的肝细胞模型、用于药物分布研究的药物-血浆蛋白结合模型和透血脑屏障模型.然而,目前对中药的ADME体外研究还没有建立起一个完整的实验体系,本文总结了常用于ADME研究的体外模型,以期为中药的ADME体外研究提供一个思路.
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积雪草有效成分ADME的特性概述
积雪草酸及其衍生物是传统药用植物积雪草中含量较高并主要发挥活性的五环三萜类化合物,具有治疗皮肤损伤、抗癌、抗抑郁等多种药理活性,但口服生物利用度差.本研究通过查阅国内外相关文献,系统分析积雪草有效成分的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等药动学特点,探讨其口服生物利用度低的原因,并提出改善方法.
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重组人125I-CTLA4Ig在大鼠体内吸收、组织分布及排泄的药代动力学研究
目的:研究重组人单克隆抗体CTLA4Ig经静脉单次给药后在Wistar大鼠体内的药代动力学、组织分布及排泄过程,评价剂量与药代动力学参数之间的关系.方法:54只Wistar大鼠(雌雄各半)分为9组(雌雄各3只),3组分别单次给药(100,30,10 mg·kg-1),按不同时间点采血分离血浆,TCA沉淀法测定125I-CTLA4Ig的放射强度,用所得结果评价125I-CTLA4Ig在大鼠体内的暴露情况,根据非房室统计矩模型用WinNolin药代软件进行曲线拟合并计算药代动力学参数;其余6组单次给药30 mg·kg-1,其中4组大鼠给药后不同时间麻醉处死、解剖测定125I-CTLA4Ig组织分布,另外1组给药后收集不同时段的尿粪评价125I-CTLA4Ig的排泄过程,后1组麻醉后插管给药收取胆汁评价胆汁排泄.结果:Wistar大鼠分别静脉单次注射高、中、低(100,30,10 mg·kg-1)后,T1/2分别为(41.25±0.90)h、(47.25±1.79)h和(54.81±1.96)h,CLs与Vss随着剂量的减小发生减少的变化,血药浓度-时间曲线下面积AUCINF(h·μg·mL-1)分别为35833.37±2618.69,14171.04±1118.25,6186.85±480.35,剂量之比为10∶3∶1,对应的AUC比值为5.8∶2.3∶1,剂量与AUC成正相关性,AUC=0.524·Dose+0.5821,相关系数R2=0.9975,但是AUC的增加量小于剂量的增加量;单次静脉给药125I-CTLA4Ig 30 mg·kg-1后,肝肾组织中125I-CTLA4Ig的含量高,脑含量低;120 h经尿粪排泄量占总给药量的68.98%和6.88%;胆汁在给药后28 h其排泄量相当于总给药量的5.80%.结论:在本实验的剂量范围内,剂量与AUC成正相关性,AUC的增加量小于剂量的增加量,预示在以上剂量范围内CTLA4Ig在Wiatar大鼠血浆中的浓度变化可能呈非线性药代动力学特点;肾脏为125I-CTLA4Ig的主要排泄器官;胆汁的排泄量提示125I-CTLA4Ig在大鼠体内存在肝肠循环的代谢特征.
