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胰高血糖素样肽1/胰高血糖素受体双重激动剂治疗肥胖症研究进展
肥胖在全球范围内对各个国家都产生巨大的医疗负担和经济负担,对公众健康产生严重威胁.据世界卫生组织(WHO)估计,2014年全球范围内约有19亿超重人群,6亿肥胖人群,约占世界总人口的39%.治疗肥胖,目前主要有改善生活方式、节食、体育锻炼、药物治疗和手术治疗等手段,但改善生活方式、节食和体育锻炼通常仅能够带来短期、小幅度的体重下降[1].减肥手术通常仅建议严重肥胖患者考虑施行.对无减肥手术适应证且既往通过改善生活方式无法有效减重的患者,通常选择药物治疗.减肥药物主要包括食欲抑制剂(如西布曲明)、消化吸收阻滞剂(如奥利司他)和具有延迟胃排空、增强饱腹感等作用的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物(如利拉鲁肽等),部分药物因伴随较严重的胃肠道或心血管不良反应,限制了药物更广泛的使用.近年来,研究人员在努力研发一种能够通过多重代谢途径发挥作用,更为有效且不良反应少的单分子减肥药物.本研究主要对能同时作用于GLP-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GcgR)的单分子双重激动剂的研究现状展开综述.
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PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究
目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据.方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用“Core Hopping”模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10ns的分子动力学模拟,后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性.结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂.用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力.通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则.结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPAR α/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar.预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物.
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甘氨酸类化合物对PPARα及γ亚型的激活作用
目的 利用适于PPAR转录激活效应检测的细胞模型,分析系列化合物对PPAR α及γ亚型的活化作用.方法 将PPARα(或PPARγ)表达质粒、报告基因质粒和内参照质粒共转染HepG2细胞,并以仅转染报告基因质粒和内参照质粒的细胞作为对照.5个化合物(LTD-1,3,4,6,7)分别以不同浓度作用于转染细胞24 h,然后裂解细胞,测定细胞内报告基因质粒的荧光素酶活性,后者表示化合物对PPARα(或PPARγ)的激活强度.结果 细胞模型稳定可靠,能够灵敏反映PPAR的特异激活效应.甘氨酸类化合物的检测表明,LTD-4、LTD-6、LTD-7均具有激活PPARα和PPARγ的双重效应,LTD-1则仅能激活PPARγ,而LTD-3对PPARα和PPARγ均无明显的激活作用.结论 所建细胞模型适于PPARα和PPARγ转录激活作用的分析,化合物LTD-4,6,7具有激活PPARα和PP ARγ的双重作用,为作为双激动剂先导化合物的深入研发提供了依据.
