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p70核糖体蛋白S6激酶抑制剂的研究进展
p70核糖体蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是AGC家族的重要成员,在mTOR信号通路中起着非常重要的作用.p70S6K与蛋白质的合成、mRNA的加工、葡萄糖的体内平衡以及细胞的生长和凋亡等进程密切相关.研究表明,肿瘤的发生与p70S6K的过度激活有关,因此,p70S6K已成为抗癌药物研发的重要潜在靶点之一.本文对p70S6K的生物学功能、作用机制及相关p70S6K抑制剂结构和研究思路做一综述.
关键词： p70核糖体蛋白S6激酶 肿瘤 药效团 构效关系 -
虚拟筛选辅助新药发现的研究进展
在新药发现过程中,虚拟筛选的应用可以富集活性化合物,降低筛选成本,提高药物筛选的可行性,因此已成为新药发现的重要方法.虚拟筛选与生物活性筛选的结合,可以优势互补,有效地促进新药的发现.本文介绍了非类药化合物排除、假阳性化合物排除、药效团搜索、分子对接计算以及分子相似性分析等几种方法在药物发现中的应用及其发展趋势,以期更好地应用虚拟筛选方法,促进新药的快速发现.
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多靶点药物设计策略及其研究进展
单靶点药物在治疗多因素疾病如肿瘤、心血管系统和内分泌系统疾病时,往往难以达到预期效果,还可能引发毒性.而多靶点药物可以通过调控疾病的多个环节,提高疗效,减少不良反应,并改善耐药性,呈现出良好的应用前景.本文着重介绍了多靶点药物设计策略(包括药效团连接法、药效团叠合法和药效团融合法)及近年来多靶点药物的研究进展,并对多靶点药物现存的问题与挑战进行讨论,以期为多靶点药物的研究提供新的思路.
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作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂药效团的构建
目的:构建作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂药效团模型；初步分析该类抑制剂与靶点的作用方式.方法:使用Discovery Studio软件中的HypoGen模块对训练集进行药效团模型的构建.结果:佳药效团模型的线性回归相关系数高(0.981),包含1个氢键给体和4个疏水中心,利用测试集验证了该药效团模型的活性预测能力；通过分子与活性位点的对接得到了活性好的两个化合物与此结合位点的具体作用方式.结论:得到的药效团模型具有较好的预测能力,有利于设计和开发新型微管蛋白抑制剂.
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基于分子模拟技术何首乌中蒽醌类法尼基转移酶抑制剂的筛选
目的:以法尼基转移酶(farnesyltransferase,FTase)为载体,阐释何首乌蒽醌类化合物抗肿瘤作用的分子机制并筛选其中具有抑制FTase活性的化合物.方法:利用Common Feature Pharmacophore Genera-tion (Hiphop)模块构建定性药效团,并根据评价参数获得优药效团,利用优药效团虚拟筛选何首乌蒽醌类化合物;利用分子对接技术精制筛选结果获得活性化合物并对活性化合物进行分析,以阐释何首乌蒽醌类化合物抗肿瘤作用的分子机制.结果:优药效团模型包含3个疏水基团、2个氢键受体以及5个排除体积,其有效命中率(HRA)为92.47％、辨识有效性指数(IEI)为2.250、综合评价指数(CAI)为2.080.利用优药效团筛选何首乌蒽醌类成分,初步获得3个潜在的蒽醌类活性成分;利用分子对接技术进一步筛选,得到大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素-8-O-(6'-O-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷等3个化合物.结论:大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素-8-O-(6'-O-乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷能够抑制FTase的活性,是何首乌中蒽醌类化合物抗肿瘤的重要组分.
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药物研发中的模拟创新
基于药物作用靶标的成熟程度,新药创制可分为首创性药物和模拟创新药物.由于首创性药物未必充分优化,为模拟创新留有研发的空间.靶标的成熟、首创药物的借鉴、明确的构效关系和药效团等使得模拟创新药物研发路径清晰,风险和成本较低.药物分子可认为是由结构骨架与药效团构成,在一定意义上模拟创新是在保持药效团的前提下变换或修饰骨架,通过电子等排置换、优势结构的替换或骨架迁越等分子操作,优化药效、药动学、理化性质或安全性,并赋予结构以新颖性.
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基于药效团模型的人多药耐药相关蛋白内源性底物的预测
多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated proteins,MRPs)是在人体广泛分布的一类跨膜转运蛋白.MRPs可选择性和特异性地将不同结构的药物、药物结合物及代谢物和其他的小分子化合物转到细胞外,使临床应用的抗肿瘤药物产生耐药性.因此,准确预测MRPs可转运的特异性底物分子特征,对于抗肿瘤药物的抗耐药性研发具有重要意义.本文利用MRPs的7个亚型(包括MRP1,-2,-3,-4,-5,-6和-8)已知的底物分子和MRPs整个家族共同转运的底物分子,应用CATALYST软件,基于分子共同特征分别构建了MRPs各亚型和整个家族的药效团模型.并利用DUD-E生成诱饵分子用于验证和选取药效团模型,选择AUC (area under curve)打分好的药效团模型对人体内源性代谢数据库(HMDB)进行筛选,筛选获得的多个分子得到了文献的验证.通过对药效团筛选出的分子和己知的底物分子进行物理性质(ALOGP、分子极性表面、分子体积、分子质量、氢键受体数和氢键给体数)和结构骨架的比较分析,发现两者∶1)两者在ALOGP、分子体积、分子质量上具有一致的分布趋势;2)与其他亚型相比,MRP1的底物分子具有较高的脂溶性,这与MRP1药效团模型中具有两个疏水中心相一致;3)两者在骨架特征上,具有相同的骨架结构或相似的骨架片段.
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基于PPARγ-LXRα-ABCA1通路的中药降脂成分研究
目的 利用药效团和分子对接等模拟方法,基于过氧化物酶体增殖物激活型受体 γ (PPARγ)-肝X受体α(LXRα)-三磷酸腺苷结合盒转运体Al(ABCA1)通路发现中药中具有降脂作用的潜在活性化合物.方法 首先,选择PPARγ和LXRα作为研究载体,分别构建其激动剂的药效辨识模型.通过对药效团模型的验证与评价,获得PPARγ和LXRα的优药效团模型.随后,利用优药效团模型筛选中药化学成分数据库(TCMD),结合Lipinski五规则及化合物与药效团模型的匹配度,得到初筛化合物.后,利用分子对接方法进一步精简筛选结果,保留对接打分值较高的化合物,并分析其关键氨基酸,分别得到PPARγ和LXRα的潜在激动剂.结果 本研究构建了PPARγ激动剂的优药效团模型,包括1个氢键受体、1个疏水基团和2个芳香基团;LXRα的优药效团模型,包括2个氢键受体、1个疏水基团和2个芳香基团.同时利用分子对接方法构建PPARγ和LXRα的蛋白三维模型,并将其用于分子对接研究.结合药效团及Lipinski五规则的筛选结果,分别获得20个和180个初筛化合物.依据筛选标准(打分值和关键氨基酸),终确定鹰爪木脂醇和桧双黄酮为PPARγ的潜在激动剂,栝楼酯碱和刘寄奴酰胺为LXRα的潜在激动剂.筛选得到的PPARγ和LXRα潜在激动剂可以通过分别作用于PPARγ-LXRα-ABCA1通路上的对应靶标协同发挥降脂作用.结论 本研究高效、快速的筛选了TCMD中具有潜在活性的PPARγ和LXRα激动剂,用于协同上调ABCA1的表达,为高脂血症的药物研发提供先导化合物.
关键词： PPARγ-LXRα-ABCA1通路 药效团 分子对接 虚拟筛选 中药 -
基于组蛋白去乙酰酶8的药效团和对接研究
组蛋白去乙酰酶8跟多种疾病，特别是肿瘤的发生、发展密切相关，其抑制剂对这些疾病的治疗具有重要意义。本文通过构建基于受体的药效团模型，研究Hdac8对其抑制剂的结构需求；通过将Hdac8选择性抑制剂对接到其活性位点，预测其相互作用模式，为Hdac8抑制剂的设计提供指导意见。
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PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展
磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinosmde-3-kinase/the mammalian target of rapamycin,PI3K/mTOR)双重抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一.本文介绍芳基脲类和3-吡啶基杂环类等PI3K/mTOR双重抑制剂的化学结构,根据其结构特点及其与PI3Kγ共结晶模式,剖析了两类抑制剂药效团的基本结构.
关键词： PI3K/mTOR双重抑制剂 药效团 抗肿瘤药物 -
中药"药效团药性假说"的提出
中药已有数千年历史,为中华民族的繁衍和健康做出了不可磨灭的贡献.然而,在当今国际医药市场上,我国的中药并不占优势.据统计,2000年我国中药出口4.6亿美元,仅占国际天然药物市场的2%[1],我国中药现代化水平低下是制约其打入国际市场的主要因素.
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虚拟筛选技术与新药开发
计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略.从已有的化合物,包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物,是药物发现的一个重要途径[1].到目前为止,人们只是针对大约500种疾病治疗靶点,筛选了现已发现的2000多万种有机化合物中大约10%的化合物,但仍然有大量的潜在活性化合物未被发现.
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药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越
药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子.骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物.骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性.杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多.由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程.结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构一活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越.骨架迁越的目的 是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性.该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧.
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全新结构钾离子通道开放剂先导化合物的设计合成与QSAR的研究
在进一步研究钾离子开放剂的药效团基础上设计并合成了17个化合物,连同以前合成的4个化合物用SYBYL软件优化了它们的构象并计算了芳环中心与氢键接受原子间的距离(Ar-HA)、芳环中心与疏水性部分中心的距离(Ar-Hy)、氢键接受原子与疏水性部分中心的距离(HA-Hy)及芳环中心垂直线和此中心与氢键接受原子连线间的夹角(α)、芳环中心垂直线和此中心与疏水性结构的中心连线间的夹角(β).同时以CLOGP软件计算了这些化合物的ClogP值.以上述数值为参数研究了这些化合物的定量构效关系,发现HA-Hy及β对动脉条舒张活性有较显著的影响.
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秋水仙碱位点抑制剂的结构特征研究
目的:寻找秋水仙碱结合位点抑制剂的结构特征.方法:将对接得到的8种不同结构抑制剂的结合构象进行叠合匹配,并结合已有的SAR结论来探讨.结果:整个结构由两个疏水基团A、B以及之间的桥链部分组成,但是在空间上A和B必须处于桥链的同侧.A基团的体积以及氢键受体基团的存在对活性有较大影响,B需为平面环且宜连接极性基团以增强结合,而桥链部分可以为1～4个长度的原子但以sp2杂化类型佳.结论:研究得出的结构特征为设计新的秋水仙碱位点抑制剂提供了直观、简便的参考.
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人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂研究进展
前病毒DNA进入宿主基因的整合过程是HIV-1病毒复制的关键过程,该过程依赖整合酶的催化,因此抑制整合酶的活性即可减弱或阻止病毒复制.随着对整合酶的结构和功能的认识不断深化,新型HIV-1整合酶抑制剂不断被发现,来源和结构类型也不断增加和多样化.本文综述了HIV-1整合酶的研究新进展,为新型HIV-1整合酶抑制剂研究提供线索.
关键词： 抗病毒药物 HIV-1整合酶抑制剂 药效团 构效关系 -
采用基于结构的药效团模型和分子对接方法用于发现新的表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体与其配体结合后可以诱导细胞的分化与增殖.该受体位于细胞表面,与配体结合后能够活化该受体细胞内的酪氨酸激酶.酪氨酸激酶能够使许多细胞内的底物磷酸化后引起细胞增殖、DNA合成和fos及jun癌基因的表达,所以表皮生长因子受体是肿瘤治疗的潜在靶标.一些表皮生长因子受体抑制剂作为潜在的药物用于肿瘤的治疗.然而,一些上市的药物表现出某些副作用,因而限制了其使用.为了发现改进疗效的新的表皮生长抑制剂,基于表皮生长因子晶体复合物采用DS软件中的受体-配体药效团产生模块,一个高相关性的药效团模型被构建.该药效团模型包括3个氢键受体和1个疏水特征.然后,基于药效团和对接虚拟筛选用于筛选商业数据库,用于获得新的表皮生长抑制剂.后,具有高对接打分的两个化合物被挑选出来作为新的候选抑制剂.该研究结果的报道,提供了一种基于一组蛋白-配体复合物的晶体结构来产生药效团去用于虚拟筛选的方法,这个研究也认为该方法对于合理的理解结构和理化特性提供了重要的信息.
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甲状旁腺素受体激动剂3D药效团模型的构建与应用
甲状旁腺素能增加人体骨密度和骨强度,是治疗骨质疏松症有效的多肽类药物之一,但至今缺乏具有相应功能的小分子药物.根据计算机辅助药物设计原理,采用Discovery Studi0 2.5软件包,以14个甲状旁腺素(PTH)受体激动剂及其突变类似物为训练集,利用活性构象限制的方法,采用HypoGen算法构建出具有活性预测功能的3D药效团模型.其中好的药效团模型含有1个阳离子基团(PI),3个疏水中心(H)和1个氢键供体(HBD).同时应用该模型成功预测出16个测试集分子的活性,经交叉验证表明该模型达到95％的置信水平,具有良好的活性预测能力.该药效团可以用于后续抗骨质疏松症小分子药物的筛选,指导相应的药物优化,同时所采用的限制构象的药效团生产方法为基于多肽的药物设计提供了一个新的思路.
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基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计:计算机模拟方法
HIV整合酶是一种病毒编码蛋白质,它催化病毒DNA整合进入宿主基因组,这为开发新的抗HIV和抗艾滋病疗法提供了一个重要的靶标.综述通过计算机模拟方法进行基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计,内容包括基于配体(如药效团)和基于靶向(如对接)的设计方法以及三维定量构效关系研究.
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基于配体的合理药物设计在α1-肾上腺素能受体拮抗剂上的应用
对近年来基于配体结构的合理药物设计方法在α1-肾上腺素能受体拮抗剂上的应用进行了综述,介绍了采用定量构效关系和药效团模型进行α1-肾上腺素能受体拮抗剂分子设计的工作,并就α1-肾上腺素能受体拮抗剂合理药物设计的未来趋势进行了讨论.
关键词： 合理药物设计 α1-肾上腺素能受体 拮抗剂 定量构效关系 药效团
