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PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展
磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinosmde-3-kinase/the mammalian target of rapamycin,PI3K/mTOR)双重抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一.本文介绍芳基脲类和3-吡啶基杂环类等PI3K/mTOR双重抑制剂的化学结构,根据其结构特点及其与PI3Kγ共结晶模式,剖析了两类抑制剂药效团的基本结构.
关键词： PI3K/mTOR双重抑制剂 药效团 抗肿瘤药物 -
PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235的合成
丙二酸环异丙酯依次与原甲酸三乙酯和对溴苯胺缩合、环合、硝化、氯代生成3-硝基-4-氯-6-溴喹啉(7).对硝基苯乙腈与碘甲烷经烷基化、还原生成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(10),与7发生取代反应,得到2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈,再经还原、环合、甲基化、Suzuki偶联反应制得PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235,总收率为6％(以丙二酸环异丙酯计算),纯度为99.1％,并经1H NMR、MS确证结构.该路线原料价廉易得、操作简便、反应条件温和,适合较大规模制备.
关键词： PI3K/mTOR双重抑制剂 NVP-BEZ235 合成 工艺优化 -
Gedatolisib的合成
本研究合成了抗肿瘤药物gedatolisib.三聚氯氰(2)与吗啉在丙酮/水中反应得2-氯-4,6-二(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪,与4-氨基苯硼酸频哪醇酯在四三苯基膦钯催化下,经Suzuki偶联得4-[4,6-二(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯胺(5),本步反应中钯催化剂的用量由文献的5％减少至0.8％,后处理用乙酸乙酯重结晶代替柱色谱纯化,保证收率的同时,简化了操作.用价廉的N,N-羰基二咪唑代替高毒的氯甲酸苯酯作羰基化试剂与化合物5反应后,再与(4-氨基苯基)[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲酮缩合得目标化合物,降低了生产成本,且环境更友好.本工艺路线短,原料易得,条件温和,操作简便,总收率40.1％(以2计).
关键词： Gedatolisib PI3K/mTOR双重抑制剂 抗肿瘤 合成
